Sistemele noastre imune sunt adevărate minuni - ne țin sub control bacteriile intestinale abundente; luptă împotriva unui număr de viruși invadatori și eradică cu succes majoritatea cancerelor la început, cu mult înainte de a deveni vreodată o problemă. Descoperirile importante din domeniul imunoterapiei din ultimii 20 de ani au condus la noi dezvoltări semnificative în terapii care îmbunătățesc în continuare funcția sistemului imunitar.
Hero Images / Getty ImagesEvoluția imunoterapiei
Înainte de a revizui opțiunile de imunoterapie pentru cancerul de prostată, rețineți că au existat numeroase declanșări false și declarații premature de victorie de-a lungul drumului către imunoterapie eficientă. De exemplu, FDA a aprobat interleukina 2 pentru melanom acum 20 de ani. În ciuda unei rate de răspuns de numai 10% și a unor efecte toxice severe, interleukina 2 a dat o licărire de speranță într-un moment în care melanomul metastatic era total deznădăjduit și netratabil. Medicamentul a fost o încurajare mică, dar plină de speranță, a unei terapii viitoare, mai eficiente.
Acum auzim de schimbări dramatice în domeniul tratamentului melanomului. De exemplu, recent mass-media ne-a spus să ne pregătim pentru sfârșitul președintelui Jimmy Carter - melanomul său se răspândise în creier. Apoi, un miracol aparent - un nou medicament de imunoterapie - îl făcuse lipsit de cancer. Imunoterapia modernă poate transforma cazurile fără speranță în remisii.
Cum a apărut progresul radical? A existat o aprofundare extraordinară în înțelegerea noastră asupra funcționării interioare a sistemului imunitar. În termeni simpli, știm acum că sistemul imunitar constă din trei componente majore:
- Celulele de reglementare, numite TRegs, împiedică supraactivitatea sistemului imunitar să nu scape de sub control.
- Celulele T-killer atacă celulele canceroase și le ucid.
- Celulele dendritice funcționează ca celule detectoare, depășind și localizând cancerul și apoi dirijând sistemul imunitar, astfel încât să știe ce celule să distrugă. Celulele dendritice, după ce detectează cancerul, ghidează celulele ucigașe spre „acasă” și atacă cancerul.
Răzbunare pentru cancerul de prostată
Cancerul de prostată a fost un participant relativ devreme în grupul imun atunci când Provenge a fost aprobat de FDA în 2010. Aprobarea FDA sa bazat pe rezultatele unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a indicat că există un risc relativ. reducerea riscului de deces cu 22% la pacienții cărora li s-a administrat Provenge asociată cu o îmbunătățire de 4 luni a supraviețuirii medii comparativ cu grupul placebo.
Provenge funcționează printr-o metodă inovatoare care îmbunătățește activitatea celulelor dendritice. După cum sa menționat anterior, celulele dendritice sunt „câinii de sânge” ai sistemului imunitar, capabili să adulmece și să localizeze celulele canceroase. Procesul Provenge se bazează pe extracția sângelui cu leucafereză pentru a îndepărta celulele dendritice. Aceste celule sunt apoi procesate în laborator, permițându-le să recunoască fosfataza acidului prostatic (PAP) - o caracteristică moleculară comună situată pe suprafața celulelor canceroase de prostată. Odată activate, celulele dendritice sunt infuzate înapoi în sângele pacientului, unde stimulează celulele T ucigașe pentru a identifica și a ataca mai bine celulele canceroase, deoarece acestea au fost activate pentru a identifica caracteristica suprafeței PAP și a o folosi ca țintă.
Provenge ar putea fi considerat ultimul în terapia personalizată a cancerului, deoarece celulele dendritice sunt filtrate din sângele fiecărui pacient, îmbunătățite în laborator pentru a ataca celulele canceroase de prostată și apoi reinfuzate înapoi în același pacient. Oricât de interesant pare această tehnologie, poate fi surprinzător să auzim că medicii și pacienții s-au încălzit încet până la ideea de a folosi Provenge. Această atitudine letargică față de adoptarea Provenge a fost neașteptată când Provenge a venit pe piață pentru prima dată, având în vedere popularitatea multor terapii alternative care îmbunătățesc imunitatea, cum ar fi Graviola, ciuperci shiitake, pau de arco și ceai Essiac. De ce ar trebui să existe vreo ezitare în utilizarea unui tip de terapie imună aprobată de FDA?
Critică
Criticii au subliniat că Provenge este scump și că destinatarul mediu trăiește doar trei sau patru luni în plus. Cu toate acestea, în lumea reală a terapiei împotriva cancerului (nu în lumea studiilor clinice), aceasta este o presupunere incorectă. Bărbații care participă la studii clinice nu sunt reprezentativi pentru pacienții tipici cu cancer de prostată care primesc terapii aprobate de FDA. În general, bărbații supuși studiilor clinice au o boală mult mai avansată. Acest lucru se datorează faptului că pacienții întârzie să intre într-un studiu clinic până după eșecul tratamentelor standard.
Prin urmare, supraviețuirea bărbaților într-un studiu clinic tinde să fie relativ scurtă, indiferent de tipul de tratament administrat. Cu toate acestea, orice medicament dovedit a prelungi supraviețuirea în aceste circumstanțe nefavorabile trebuie să aibă consecință. De aceea, medicamentele care prezintă o prelungire a supraviețuirii primesc aprobarea FDA. Ideea este că medicamentul va prezenta rezultate mai bune atunci când este utilizat pentru a trata bărbații într-o etapă anterioară.
Tratamentul în diferite etape
Premisa că Provenge are un impact mai mare atunci când este utilizat pentru tratarea cancerului de prostată într-o etapă anterioară a fost investigată printr-o reanaliză a datelor inițiale care a condus la aprobarea inițială a Provenge de către FDA. Reanaliza a arătat că bărbații cu boală în stadiu incipient au avut într-adevăr un grad mult mai mare de prelungire a supraviețuirii. De fapt, cantitatea de prelungire a supraviețuirii a devenit din ce în ce mai mare când Provenge a început mai devreme.
În această reanaliză, au fost evaluate patru grupuri de bărbați, clasificate în funcție de nivelurile lor diferite de PSA la începutul tratamentului Provenge: bărbați cu niveluri de PSA sub 22, bărbați cu PSA între 22 și 50, bărbați cu PSA între 50 și 134 și bărbați cu PSA mai mare de 134.
Tabelul de mai jos rezumă supraviețuirea bărbaților tratați cu Provenge, comparativ cu bărbații tratați cu placebo, subdivizată la nivelul de PSA la începutul Provenge. Diferența netă de supraviețuire (în luni) dintre Provenge și placebo este listată ultima.
Nivelul PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Numărul de pacienți
128
128
128
128
Răzbunare
41.3
27.1
20.4
18.4
Placebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Diferența de supraviețuire
13.0
7.1
5.4
2.8
Așa cum ilustrează tabelul, a existat un avantaj de supraviețuire pentru toate grupurile tratate cu Provenge comparativ cu bărbații tratați cu placebo. Cu toate acestea, cantitatea de îmbunătățire a supraviețuirii a fost cea mai mare la bărbații care au început Provenge când PSA a fost cel mai scăzut. Bărbații care au început Provenge când PSA avea sub 22 de ani au trăit cu 13 luni mai mult decât bărbații într-un stadiu similar, care au fost tratați cu placebo. Bărbații în stadii foarte avansate, cu niveluri de PSA peste 134, au trăit doar cu câteva luni mai mult decât bărbații care au primit un placebo.
Cerere
Naysayers pune la îndoială eficacitatea Provenge din alt motiv. Majoritatea tipurilor de terapie eficientă a prostatei, cum ar fi terapia hormonală și chimioterapia, induc o scădere a nivelurilor de PSA. Dar cu Provenge, acest lucru nu este de obicei cazul. Oamenii se întreabă, așadar, cum poate Provenge să prelungească supraviețuirea?
Ei uită că eficacitatea terapiilor standard pentru cancerul de prostată, cum ar fi chimioterapia și blocarea hormonilor, este susținută doar de o aplicare continuă. Odată ce tratamentul este oprit, efectele anticanceroase încetează și cancerul reia creșterea.
Pe de altă parte, sistemul imunitar, odată activat, are un efect continuu persistent. Prin urmare, chiar dacă Provenge provoacă doar o întârziere minimă în progresia bolii, din moment ce efectul este continuu, există un efect cumulativ pe tot restul vieții unui pacient. Și cu cât un om trăiește mai mult, cu atât este mai mare amploarea beneficiului.
Urmărirea metastazelor cancerului
Pe baza datelor prezentate în tabelul de mai sus, se concluzionează în mod logic că Provenge ar trebui să înceapă imediat la orice bărbat care a fost diagnosticat cu cancer de prostată semnificativ clinic. Din păcate, companiile de asigurări acoperă tratamentul Provenge numai după ce bărbații dezvoltă rezistență la hormoni (Lupron) și metastaze la cancer. Deoarece în majoritatea cazurilor rezistența la hormoni apare înainte de metastaze, bărbații cu cancer de prostată recidivat care își controlează PSA cu Lupron ar trebui să fie în căutarea unei creșteri a PSA. Rezistența la hormoni este definită ca o creștere a PSA în timpul tratamentului cu Lupron sau orice alt medicament asemănător Lupron.
La primul indiciu că PSA începe să crească, bărbații ar trebui să înceapă o căutare intensă a metastazelor. În prezent, scanările PET sunt cel mai bun mod de a găsi metastaze în timp ce PSA este încă într-un interval relativ scăzut, să zicem sub două. Există o varietate de diferite tipuri de scanări PET care trebuie luate în considerare: scanări osoase F18, Axumin, acetat C11, colină C11 sau un PSMA Gallium68. Dacă aceste scanări nu reușesc să detecteze inițial boala metastatică, acestea trebuie repetate cel puțin o dată la șase luni până la localizarea bolii metastatice, după care Provenge trebuie inițiat cu promptitudine.
Un alt tip de imunoterapie
În ultimii 30 de ani, multe încercări de a exploata sistemul imunitar au eșuat. Începem să aflăm că aceste eșecuri se datorează supra-activității componentei de reglementare a sistemului imunitar. Ori de câte ori corpul generează orice activitate imună nouă, activitatea în sine stimulează autoreglarea pentru a înăbuși răspunsul imun în plină dezvoltare. Acest lucru este pentru a preveni dezvoltarea bolilor imune distructive, cum ar fi lupusul, artrita reumatoidă sau scleroza multiplă.
Acum cercetătorii au aflat că celulele canceroase exploatează această componentă reglatoare a sistemului imunitar prin producerea hormonilor imunosupresori. Acești hormoni adorm sistemul imunitar, permițând astfel celulelor canceroase să prolifereze, ținând celulele T ucigașe la distanță. Celulele reglatoare, celulele Treg, sunt într-un anumit sens „răpite” și utilizate ca scut pentru a diminua activitatea anticancerigenă a sistemului nostru imunitar. Această incapacitate a sistemului imunitar de a ataca cancerul nu se datorează slăbiciunii imune; mai degrabă, este suprimarea imunității de la o activitate de reglare crescută instigată de celulele canceroase. Cu această nouă înțelegere, agenții farmaceutici specifici au fost proiectați pentru a compensa această problemă.
Yervoy este un astfel de medicament, unul care este aprobat de FDA pentru tratarea melanomului. Yervoy funcționează prin blocarea CTLA-4, un „comutator” de reglementare pe suprafața celulelor T-efector și Treg. Când acest comutator este activat, activitatea de reglare este crescută și sistemul imunitar este suprimat. Când Yervoy oprește CTLA-4, celulele efectoare T devin active, acțiunea inhibitoare a celulelor Treg este suprimată, iar efectul net este o activitate îmbunătățită a sistemului imunitar.
Cercetările inițiale care evaluează Yervoy la bărbații cu cancer de prostată arată promițătoare, în special atunci când sunt combinate cu radiații (vezi mai jos). Cu toate acestea, studii mai recente sugerează că un alt medicament care blochează reglementarea, numit Keytruda, poate funcționa mai bine.
Keytruda blochează un alt comutator de reglementare numit PD-1. Studiile preliminare la pacienții care suferă de cancer de prostată sugerează că Keytruda poate induce un efect anticancer mai mare decât Yervoy și poate provoca mai puține efecte secundare. Dacă aceste constatări preliminare cu Keytruda sunt confirmate, terapia combinată cu Keytruda plus Provenge ar putea fi o modalitate bună de a spori în continuare activitatea anticancerigenă a sistemului imunitar.
Efectul abscopal
Radiația, îndreptată către o tumoare metastatică detectată printr-o scanare, este o altă modalitate potențială de stimulare a sistemului imunitar printr-un proces numit efect abscopal. Când un fascicul de radiații dăunează celulelor tumorale, celulele sistemului nostru imunitar se apropie de tumora pe moarte și îndepărtează resturile celulare rămase. Efectul abscopal constă, prin urmare, din celulele imune care identifică mai întâi molecule specifice tumorii pe celulele tumorale pe moarte și apoi vânează celulele canceroase din alte părți ale corpului folosind aceleași molecule specifice tumorii ca ținte.
Există mai multe aspecte atractive ale terapiei imune induse de radiații:
- Când este administrat selectiv și cu îndemânare, în esență nu există efecte secundare.
- Tratamentul este acoperit de toate formele de asigurare.
- Radiația este de obicei suficient de puternică pentru a elimina tumoarea vizată.
- Este ușor să combinați radiațiile spot cu Provenge, Keytruda sau ambele.
Un cuvânt de la Verywell
Înțelegerea noastră asupra terapiei imune pentru cancerul de prostată progresează rapid, dar este încă la început. Chiar și așa, este emoționant să ne dăm seama că avem deja la dispoziție mai multe instrumente eficiente. Provocarea viitoare este de a învăța cum aceste noi instrumente pot fi utilizate în mod optim, fie singure, fie în combinație. Păstrați o conversație deschisă cu medicul dumneavoastră despre opțiunile de imunoterapie pentru a determina dacă acestea sunt potrivite pentru dvs.
