Familii predispuse la cancer: sindromul Li-Fraumeni

Sindromul Li-Fraumeni, sau LFS, este o afecțiune genetică care predispune indivizii la o varietate de cancere diferite. Persoanele cu LFS dezvoltă adesea aceste tipuri de cancer mai devreme în viață decât este tipic pentru populația generală. De asemenea, poate exista un risc mai mare de cancer secundar sau ulterior în LFS.

Sindromul a fost recunoscut pentru prima dată în mai multe familii care au dezvoltat o mare varietate de tipuri diferite de cancer, în special sarcoame, la începutul vieții. În plus, membrii familiei păreau să fie mai predispuși să dezvolte mai multe tipuri de cancer noi și diferite pe parcursul vieții. Frederick Li și Joseph Fraumeni Jr, au fost medicii care au raportat aceste descoperiri pentru prima dată în 1969, și așa și-a luat numele LFS.

De ce riscul mai mare de cancer?

Persoanele cu sindrom Li-Fraumeni au un risc mai mare de cancer, deoarece au moștenit ceea ce este cunoscut sub numele de mutație a liniei germinale într-o genă importantă numităTP53.

O mutație a liniei germinale este o schimbare genetică care a avut loc în linia germinativă a părinților individului afectat - adică o mutație apare inițial în celulele din ovare sau testicule care dau naștere ovulului și spermei. Mutațiile din aceste celule sunt singurele tipuri de mutații care pot fi transmise direct descendenților în momentul concepției, atunci când ovulul și sperma se întâlnesc pentru a forma un zigot. Astfel, mutațiile liniei germinale vor afecta fiecare celulă din corpul descendenților noi; în schimb, mutațiile somatice se dezvoltă undeva la un individ la un moment datdupăconcepție sau mult, mult mai târziu și afectează un număr variabil de celule din corp.

Mutațiile cheie ale liniei germinale în familiile cu LFS sunt cele care afectează funcțiaTP53genă. În lumea cercetării cancerului,TP53 gena este atât de critică încât a fost numită „gardianul genomului”.

TP53 este o genă supresoare de tumori - adică este o genă care protejează o celulă dintr-un pas pe calea către cancer. Atunci când această genă mută astfel încât să nu funcționeze așa cum este intenționată sau astfel încât funcția sa să fie mult redusă, celula poate evolua spre cancer, adesea în combinație cu alte modificări genetice. Testarea pentruTP53 mutațiile germinale au fost dezvoltate pentru prima dată în 1990, când s-a confirmat legătura dintre p53 și LFS. De atunci, aproape 250 de mutații pe tot parcursulTP53 au fost detectate gene.

O mutație în altă genă, hCHK2, a fost, de asemenea, asociată cu LFS; cu toate acestea, semnificația sa este neclară. Gena hCHK2 este o genă supresoare tumorale care este activată ca răspuns la deteriorarea ADN-ului. Doar un număr mic de familii poartă această mutație, iar cei afectați au o gamă similară de tumori maligne ca cele cu mutații TP53.

Cât de mare este riscul?

S-a estimat că, în general, o persoană cu LFS are 50% șanse de a dezvolta cancer până la vârsta de 40 de ani și până la 90% până la vârsta de 60 de ani. Dacă aveți LFS, riscul individual depinde în parte dacă sunteți bărbat sau femeie, femeile având în general un risc mai mare decât bărbații.

Dacă te uiți la riscul de cancer de-a lungul vieții la bărbații și femeile cu LFS la vârsta de 50 de ani, riscul de a dezvolta cancer se descompune după cum urmează: 93% pentru femei și 68% pentru bărbați. Dacă dezvoltă cancer, femeile tind, de asemenea, să dezvolte acel cancer la o vârstă mai timpurie: 29 de ani, în medie, comparativ cu vârsta de 40 de ani la bărbați.

Riscul mai mare la femei se datorează în principal cancerului de sân cu debut precoce, potrivit studiului realizat de Mai și colegii săi. Acești cercetători au constatat, de asemenea, că, în rândul femeilor care au dat rezultate pozitiveTP53mutații, cancerul de sân a fost de departe cea mai frecventă afecțiune malignă. Incidența cumulativă a cancerului de sân a fost de aproximativ 85% până la vârsta de 60 de ani. În același studiu, riscul de cancer de sân a crescut semnificativ în perioada de 20 de ani a unei femei, confirmând că screeningul cancerului de sân începând cu vârsta de 20 de ani este o practică bună la femeile cu LFS.

Acest nivel de risc pentruTP53mutațiile sunt comparabile cu cele observate la femeile cu mutații ale liniei germinale în BRCA1 și BRCA2 - gene care au crescut la proeminență, raportând media despre testarea genetică a mutațiilor BRCA1 / 2 și mastectomii preventive (de către vedete precum Angelina Jolie).

Care sunt cancerele de bază implicate?

Orice cancer se poate dezvolta la orice individ în orice moment. Cu toate acestea, se știe că persoanele cu LFS au diagnostice precoce de cancer și un risc ridicat pe viață de mai multe tipuri de cancer „de bază”, inclusiv următoarele:

• Osteosarcom - cel mai frecvent tip de cancer care începe la nivelul oaselor
• Sarcoame ale țesuturilor moi - un tip de cancer care se dezvoltă din anumite țesuturi, cum ar fi grăsimea, mușchii, nervii, țesuturile fibroase, vasele de sânge sau țesuturile profunde ale pielii
• Cancer de sân cu debut precoce
• Tumori cerebrale
• Leucemia - un cancer al celulelor care formează sânge
• Carcinom cortical suprarenal - un cancer al cortexului suprarenal, care este stratul exterior al glandelor suprarenale (glandele suprarenale se află deasupra rinichilor și joacă un rol important în diferite funcții hormonale)

Într-un studiu realizat în 1997 de Kleihues, cel mai frecvent identificat sarcom în LFS a fost osteosarcomul, corespunzând 12,6% din cazuri, urmat de tumori cerebrale (12%) și sarcoame ale țesuturilor moi (11,6%). Dintre sarcoamele țesuturilor moi, rabdomiozarcoamele au fost cele mai frecvent identificate. Alte sarcoame mai puțin frecvente raportate includ fibrosarcoame (care nu mai sunt considerate o entitate adevărată), fibroxantome atipice, leiomiosarcoame, liposarcoame orbitale, sarcoame cu celule fusiforme și sarcoame pleomorfe nediferențiate. Neoplasmele hematologice sau cancerele de sânge (cum ar fi leucemia limfoblastică acută și limfomul Hodgkin) și carcinoamele suprarenale au apărut la o frecvență de 4,2%, respectiv 3,6%.

Pe măsură ce au fost identificate mai multe familii cu mutații genetice tipice LFS, au fost implicate mai multe tipuri de cancer.

Spectrul de cancer LFS s-a extins pentru a include melanomul, plămânul, tractul gastro-intestinal, tiroida, ovarianul și alte tipuri de cancer.

Pe baza evaluărilor tradiționale, riscul apariției sarcomului țesuturilor moi și a cancerului cerebral pare a fi cel mai mare în copilărie, în timp ce riscul de osteosarcom poate fi cel mai mare în timpul adolescenței, iar riscul de cancer mamar feminin crește semnificativ în jurul vârstei de 20 de ani și continuă până la vârstă maturitate. Cu toate acestea, aceste statistici pot fi modificate, deoarece practicile de testare a genelor de predispoziție pentru cancer au evoluat.

Cum este definit sindromul Li-Fraumeni?

Există diferite criterii și definiții pentru acest sindrom. Unele sunt mai incluzive decât altele. LFS clasic este definiția cea mai restrictivă, deoarece necesită un diagnostic de sarcom înainte de vârsta de 45 de ani, în timp ce definițiile ulterioare, cum ar fi criteriile Chompret, încearcă să se plieze în evoluția cunoștințelor științifice despre tipurile și vârstele tumorilor la diagnostic.

Criterii clasice LFS:

• Sunteți diagnosticat cu un sarcom (un tip de cancer care include celule de origine musculară / scheletică / articulațiilor / grăsime) înainte de vârsta de 45 de ani și
• Aveți o rudă de gradul I (părinte, frate sau copil) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și
• Aveți o altă rudă de gradul I sau II (include mătuși, unchi și multe altele) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani sau un sarcom diagnosticat la orice vârstă.

Criterii de tip Li-Fraumeni (LFL):

• Criteriile LFL aruncă o rețea mai largă pentru a include alte tipuri de cancer și includ unele rude diagnosticate după vârsta de 45 de ani și există două definiții diferite în utilizare:
• Definiție mesteacăn: Sunteți diagnosticat cu orice cancer sau sarcom din copilărie, tumoare cerebrală sau carcinom adrenocortical diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și aveți o rudă de gradul I sau II cu un tipic cancer Li-Fraumeni (sarcom, cancer de sân, tumoare cerebrală, carcinom suprarenocortical sau leucemie) la orice vârstă și au o rudă de gradul I sau II cu orice cancer înainte de vârsta de 60 de ani.
• Definiția anghilelor: Aveți două rude de gradul I sau II cu afecțiuni maligne legate de Li-Fraumeni (sarcom, cancer de sân, tumoare cerebrală, leucemie, tumoare adrenocorticală, melanom, cancer de prostată, cancer pancreatic) la orice vârstă.

Critiți criteriile:

• Aveți o tumoră aparținând spectrului tumoral Li-Fraumeni (sarcom de țesut moale, osteosarcom, cancer de sân premenopauzal, tumoră cerebrală, carcinom adrenocortical, leucemie sau cancer pulmonar bronhoalveolar) înainte de vârsta de 46 de ani și aveți cel puțin un prim sau un al doilea -rudă de grad cu o tumoare Li-Fraumeni (cu excepția cancerului de sân, dacă aveți cancer de sân) înainte de vârsta de 56 de ani sau cu tumori multiple sau
• Aveți mai multe tumori (cu excepția mai multor tumori de sân), dintre care două aparțin spectrului tumoral Li-Fraumeni și prima a apărut înainte de vârsta de 46 de ani sau
• Sunteți diagnosticat cu carcinom adrenocortical sau tumoră plex coroidiană, indiferent de istoricul familial.

Conform analizei LFS de către Schneider și colegi, cel puțin 70% dintre persoanele diagnosticate clinic (adică folosind definiții precum cele de mai sus) prezintă o mutație dăunătoare identificabilă a liniei germinale înTP53gena supresoare tumorale.

Managementul cancerului

Dacă o persoană cu LFS dezvoltă cancer, se recomandă tratamentul de rutină al cancerului, cu excepția cancerului de sân, în care mastectomia, mai degrabă decât lumpectomia, este recomandată pentru a reduce riscurile unui al doilea cancer de sân și pentru a evita radioterapia.

Cei cu LFS sunt sfătuiți să evite radioterapia ori de câte ori este posibil, pentru a limita riscul apariției malignităților secundare induse de radiații. Cu toate acestea, atunci când radiațiile sunt considerate necesare din punct de vedere medical pentru a îmbunătăți șansele de supraviețuire de la o anumită afecțiune malignă, acestea pot fi utilizate la discreția medicului și pacientului curant.

Screening și supraveghere

A existat un apel din ce în ce mai mare pentru ca experții să formeze un consens cu privire la modul în care familiile cu FLS ar trebui să fie selectate și îngrijite. Din păcate, deși știința evoluează rapid, nu există încă un astfel de consens în toate domeniile.

Frecvența dăunătorilorTP53 mutațiile în populația generală sunt necunoscute, iar frecvența reală a FLS este necunoscută. Estimările variază între 1 din 5.000 și 1 din 20.000. Pe măsură ce suferă mai multe familiiTP53testarea, prevalența reală a LFS poate deveni mai clară.

Abordarea riscului de cancer mamar

În Statele Unite, liniile directoare ale Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomandă RMN anual de sân pentru cei cu FLS cu vârste cuprinse între 20 și 29 de ani și RMN anual și mamografie între 30 și 75 de ani. În Australia, ghidurile naționale recomandă oferirea mastectomiei bilaterale; în caz contrar, RMN-ul anual al sânilor este recomandat de la 20 la 50 de ani. Schon și colegii săi recomandă ca opțiunea pentru mastectomia bilaterală de reducere a riscului sau screeningul mamar să fie luată în considerare la femeile fără cancer cu mutație înTP53 genă.

Recomandări NCCN

Pe baza constatării că riscul de cancer de sân crește semnificativ după al doilea deceniu, recomandările au inclus ca mastectomia bilaterală să fie luată în considerare de la vârsta de 20 de ani. Riscul anual al cancerului de sân crește la aproximativ 40-45 de ani și apoi scade, astfel încât mastectomia bilaterală este mai puțin probabil să beneficieze femeile de peste 60 de ani.

• Conștientizarea sânilor, începând cu vârsta de 18 ani, cu autoexaminare periodică și consistentă a sânilor.
• Examen clinic de sân, la fiecare 6-12 luni, începând cu vârsta de 20 de ani
• Vârsta 20-29 de ani, screening anual RMN de sân cu contrast
• Vârsta 30-75 de ani, screening anual RMN de sân cu contrast și mamografie cu luarea în considerare a Tomosintezei
• Vârsta> 75 de ani, managementul trebuie luat în considerare individual.
• Pentru femeile cuTP53mutație care sunt tratați pentru cancer de sân și care nu au avut o mastectomie bilaterală, screening-ul cu RMN anual de mamă și mamografie ar trebui să continue așa cum este descris mai sus.
• Când se discută opțiunea mastectomiei de reducere a riscului, ar trebui să existe sfaturi cu privire la gradul de protecție, gradul de risc de cancer specific vârstei, opțiunile de reconstrucție și riscurile concurente ale altor tipuri de cancer. Aspectele psihosociale, sociale și ale calității vieții care urmează să fie supuse mastectomiei care reduc riscul ar trebui incluse în astfel de discuții.

Abordarea altor riscuri de cancer

Recomandări NCCN

• Examen fizic cuprinzător, inclusiv examen neurologic, cu un indice ridicat de suspiciune pentru cancerele rare și a doua afecțiuni maligne la supraviețuitorii cancerului la fiecare 6-12 luni.
• Colonoscopie și endoscopie superioară la fiecare 2-5 ani începând cu vârsta de 25 de ani sau cu 5 ani înainte de cel mai timpuriu cancer de colon cunoscut din familie (oricare dintre acestea este primul).
• Examen dermatologic anual începând cu 18 ani.
• RMN anual al întregului corp
• RMN cerebral anual poate fi efectuat ca parte a RMN-ului întregului corp sau ca un examen separat.

Alte forme de screening și supraveghere

A existat un studiu pilot de tomografie cu emisie de pozitroni (FDG-PET) / scanări CT la adulți cu LFS care au detectat tumori la trei din 15 persoane. Aceste scanări PET-CT, deși sunt excelente pentru găsirea anumitor tumori, cresc, de asemenea, expunerea la radiații de fiecare dată când se fac, astfel încât această metodă de scanare a fost oprită și s-a deplasat la RMN-ul întregului corp pentru adulțiiTP53variante dăunătoare.

Mai multe grupuri de cercetare au început să utilizeze un program intensiv de screening care include RMN rapid pentru tot corpul, RMN cerebral, examen cu ultrasunete abdominală și teste de laborator ale funcției corticale suprarenale. Acest tip de program de supraveghere poate îmbunătăți supraviețuirea persoanelor cu LFS prin detectarea tumorilor înainte de apariția simptomelor, dar sunt necesare mai multe studii pentru a demonstra că acest tip de regim funcționează la adulți și copii cu LFS.

Persoanele cu LFS au fost întrebate despre atitudinile lor față de supravegherea cancerului și majoritatea par să creadă în valoarea supravegherii pentru a detecta tumorile într-un stadiu incipient. Ei au raportat, de asemenea, un sentiment de control și securitate asociat cu participarea la un program regulat de supraveghere.

Testarea copiilor pentru mutații TP53

Este posibil să testați copiii și adolescenții pentru mutațiile distinctive ale LFS, dar s-au ridicat întrebări cu privire la riscurile potențiale, beneficiile și limitările de a face acest lucru, inclusiv lipsa unor strategii dovedite de supraveghere sau prevenire și preocupări cu privire la stigmatizare și discriminare.

S-a recomandat testarea persoanelor cu vârsta sub 18 aniTP53 variantele patogene se fac în cadrul unui program care oferă atât informații și consiliere pre-test cât și post-test.