Virusul imunodeficienței umane (HIV) este un retrovirus ale cărui gene sunt codificate cu acid ribonucleic (ARN) în loc de acid dezoxiribonucleic (ADN).
Un retrovirus diferă de un virus tradițional prin modul în care infectează, reproduce și provoacă boli.
HIV este unul dintre cele două retrovirusuri umane din clasa sa, celălalt dintre acestea fiind virusul limfotrop T uman (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Ce este un retrovirus?
HIV și HTLV sunt clasificați ca viruși ARN din grupa IV ai familieiRetroviridae.Ei acționează prin inserarea materialului genetic într-o celulă, schimbându-și apoi structura genetică și funcția pentru a se replica.
HIV este în continuare clasificat ca lentivirus, un tip de retrovirus care se leagă de o proteină specifică numită CD4.
Retroviridaevirușii potinfectează mamiferele (inclusiv oamenii) și păsările și sunt cunoscute pentru provocarea tulburărilor de imunodeficiență, precum și a tumorilor.
Caracteristica lor definitorie este o enzimă numită transcriptază inversă, care transcrie ARN în ADN.
În majoritatea circumstanțelor, celulele convertesc ADN-ul în ARN, astfel încât să poată fi transformat în diverse proteine. Dar în retrovirusuri, acest proces are loc invers (de aici și partea „retro”), în care ARN-ul viral este transformat în ADN.
Cum infectează HIV
HIV diferă de HTLV prin faptul că acesta din urmă este un deltaretrovirus. În timp ce ambele sunt caracterizate prin transcriere inversă, lentivirusurile se reproduc agresiv, în timp ce deltaretrovirusurile au o replicare activă minimă odată ce s-a stabilit o infecție.
Pentru ca HIV să infecteze alte celule din corp, acesta trece printr-un ciclu de viață (sau replicare) în șapte pași, rezultând transformarea unei celule gazdă într-o fabrică generatoare de HIV. Iată ce se întâmplă:
- Legarea: după găsirea și atacarea unei celule CD4, HIV se atașează de moleculele de pe suprafața celulei CD4.
- Fuziune: Odată ce celulele sunt legate între ele, învelișul viral HIV se fuzionează cu membrana celulei CD4, permițând HIV să intre în celula CD4.
- Transcriere inversă: după ce o face în interiorul unei celule CD4, HIV eliberează și apoi folosește o enzimă de transcriptază inversă pentru a-și converti ARN-ul în ADN.
- Integrare: Transcrierea inversă oferă HIV șansa de a intra în nucleul celulei CD4, unde, odată înăuntru, eliberează o altă enzimă numită integrază, pe care o folosește pentru a insera ADN-ul său viral în ADN-ul celulei gazdă.
- Replicare: acum că HIV este integrat în ADN-ul celulei CD4 gazdă, începe să folosească utilajele deja din interiorul celulei CD4 pentru a crea lanțuri lungi de proteine, care sunt elementele de bază pentru mai mult HIV.
- Asamblare: Acum, noile ARN HIV și proteinele HIV fabricate de celula gazdă CD4 se deplasează la suprafața celulei și formează HIV imatur (neinfectios).
- Înflorire: acest HIV imatur - care nu este capabil să infecteze o altă celulă CD4 - își forțează apoi ieșirea din celula CD4 gazdă. Acolo, eliberează o altă enzimă HIV numită protează, care rupe lanțurile lungi de proteine din virusul imatur. Procedând astfel, creează virusul matur - și acum infecțios -, care este acum gata să infecteze alte celule CD4.
Ținte pentru terapie
Înțelegând mecanismele de replicare descrise mai sus, oamenii de știință sunt capabili să țintească și să blocheze anumite etape ale ciclului de viață al HIV.
Prin întreruperea capacității sale de replicare, populația de virus poate fi suprimată la niveluri nedetectabile, ceea ce este scopul medicamentelor antiretrovirale HIV.
În prezent, există nouă clase diferite de medicamente antiretrovirale utilizate pentru tratarea HIV, grupate în funcție de stadiul ciclului de viață pe care îl blochează:
Inhibitor de intrare / atașare
Ce fac: Se leagă de o proteină de pe suprafața exterioară a HIV, împiedicând HIV să pătrundă în celulele CD4.
Medicament (e) din această clasă: Fostemsavir
Inhibitor post-atașament
Ce fac: blocați receptorii CD4 de pe suprafața anumitor celule imune de care HIV are nevoie pentru a intra în celule.
Medicament (e) din această clasă: Ibalizumab-uiyk
Inhibitor de fuziune
Ce fac: blochează intrarea HIV în celulele CD4 ale sistemului imunitar.
Medicament (e) din această clasă: Enfuvirtide
Antagoniștii CCR5
Ce fac: Blocați coreceptorii CCR5 pe suprafața anumitor celule imune de care HIV are nevoie pentru a intra în celule.
Medicament (e) din această clasă: Maraviroc
Inhibitori ai nucleozidelor revers transcriptazei (NRTI)
Ce fac: Blocați transcriptaza inversă, o enzimă HIV trebuie să facă copii de la sine.
Medicament (e) din această clasă: Abacavir, emtricitabină, lamivudină, fumarat de tenofovir disoproxil, zidovudină
Inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse (NNRTI)
Ce fac: Legați și modificați mai târziu transcriptaza inversă, o enzimă HIV trebuie să facă copii de la sine.
Medicament (e) din această clasă: Doravirină, efavirenz, etravirină, nevirapină, rilpivirină
Inhibitori de protează (IP)
Ce fac: blochează proteaza HIV, o enzimă HIV trebuie să facă copii de la sine.
Medicament (e) din această clasă: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Inhibitor de transfer al șuviței Integrase (INSTI)
Ce fac: blochează integraza HIV, o enzimă HIV trebuie să facă copii de la sine.
Medicament (e) din această clasă: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Îmbunătățiri farmacocinetice („boostere”)
Ce fac: utilizate în tratamentul HIV pentru a crește eficacitatea unui medicament HIV inclus într-un regim HIV.
Medicament (e) din această clasă: Cobicistat
De ce nu există un medicament antiretroviral care să poată face totul?
Datorită variabilității genetice ridicate a HIV, este necesară terapie antiretrovirală combinată pentru a bloca diferite etape ale ciclului de viață și pentru a asigura suprimarea durabilă. Până în prezent, niciun medicament antiretroviral nu este capabil să facă acest lucru.
Provocări și obiective
Lentivirusurile se reproduc agresiv - cu un timp de dublare de 0,65 zile în timpul infecției acute - dar acest proces de replicare este predispus la erori. Acest lucru se traduce printr-o rată ridicată de mutație, în timpul căreia se pot dezvolta mai multe variante HIV la o persoană într-o singură zi.
Multe dintre aceste variante sunt neviabile și nu pot supraviețui. Altele sunt viabile și prezintă provocări pentru tratament și dezvoltarea vaccinurilor.
Rezistenta la medicamente
O provocare semnificativă pentru tratarea eficientă a HIV este capacitatea virusului de a muta și de a se reproduce în timp ce o persoană ia medicamente antiretrovirale.
Aceasta se numește rezistență la medicamente HIV (HIVDR) și poate compromite eficacitatea opțiunilor terapeutice actuale și obiectivul de reducere a incidenței, mortalității și morbidității HIV.
HIV de tip sălbatic
Rezistența la medicamente împotriva HIV se poate dezvolta ca urmare a ceva cunoscut sub numele de HIV „de tip sălbatic”, care este varianta predominantă în bazinul viral netratat, datorită faptului că poate supraviețui atunci când alte variante nu pot.
Populația virală poate începe să se schimbe numai după ce o persoană începe să ia medicamente antiretrovirale.
Deoarece HIV netratat se reproduce atât de repede și include frecvent mutații, este posibil să se formeze o mutație capabilă să infecteze celulele gazdă și să supraviețuiască - chiar dacă persoana ia medicamente antiretrovirale.
De asemenea, este posibil ca mutația rezistentă la medicamente să devină varianta dominantă și să prolifereze. În plus, rezistența se poate dezvolta ca urmare a aderenței slabe a tratamentului, ducând la rezistența multiplă la medicamente și la eșecul tratamentului.
Uneori, când oamenii sunt nou infectați cu HIV, ei moștenesc o tulpină rezistentă a virusului de la persoana care i-a infectat - ceva numit rezistență transmisă. Este chiar posibil ca cineva nou infectat să moștenească rezistență profundă, multidrog, la mai multe clase de medicamente HIV.
Noile tratamente HIV oferă mai multă protecție împotriva mutațiilor
În cazul în care unele medicamente HIV mai vechi, cum ar fi Viramune (nevirapină) și Sustiva (efavirenz), pot dezvolta rezistență la HIV cu o singură mutație, medicamentele mai noi necesită numeroase mutații înainte de apariția eșecului.
Dezvoltarea vaccinului
Unul dintre cele mai semnificative obstacole în calea creării unui vaccin HIV eficient pe scară largă este diversitatea genetică și variabilitatea virusului în sine. În loc să se poată concentra pe o singură tulpină de HIV, cercetătorii trebuie să dea seama de faptul că se reproduce atât de repede.
Ciclul de replicare a HIV
Ciclul de replicare al HIV durează puțin mai mult de 24 de ore.
Și, în timp ce procesul de replicare este rapid, nu este cel mai precis - producând multe copii mutate de fiecare dată, care apoi se combină pentru a forma noi tulpini pe măsură ce virusul este transmis între diferite persoane.
De exemplu, în HIV-1 (o singură tulpină de HIV), există 13 subtipuri și subtipuri distincte care sunt legate geografic, cu variații de la 15% la 20% în cadrul subtipurilor și variații de până la 35% între subtipuri.
Aceasta nu numai că este o provocare în crearea unui vaccin, ci și pentru că unele dintre tulpinile mutante sunt rezistente la ART, ceea ce înseamnă că unii oameni au mutații mai agresive ale virusului.
O altă provocare în dezvoltarea unui vaccin este ceva numit rezervoare latente, care sunt stabilite în stadiul incipient al infecției cu HIV și care pot „ascunde” în mod eficient virusul de detectarea imunității, precum și efectele ART.
Aceasta înseamnă că, dacă tratamentul este oprit vreodată, o celulă infectată latent poate fi reactivată, determinând celula să înceapă să producă din nou HIV.
În timp ce ART poate suprima nivelul HIV, nu poate elimina rezervoarele latente de HIV - ceea ce înseamnă că ART nu poate vindeca infecția cu HIV.
Provocările rezervoarelor latente pentru HIV
Până când oamenii de știință nu vor putea „curăța” rezervoarele latente de HIV, este puțin probabil ca vreun vaccin sau abordare terapeutică să elimine complet virusul.
Există, de asemenea, provocarea epuizării imune care vine odată cu infecția HIV pe termen lung. Aceasta este pierderea treptată a capacității sistemului imunitar de a recunoaște virusul și de a lansa un răspuns adecvat.
Orice tip de vaccin HIV, vindecare SIDA sau alt tratament trebuie creat ținând cont de epuizarea imună, găsind modalități de abordare și compensare a capacităților în scădere ale sistemului imunitar al unei persoane în timp.
Progrese în cercetarea vaccinului HIV
Cu toate acestea, au existat unele progrese în cercetarea vaccinurilor, inclusiv o strategie experimentală numită „kick-and-kill”. Se speră că combinația unui agent de inversare a latenței cu un vaccin (sau alți agenți de sterilizare) poate avea succes cu o strategie curativă, experimentală cunoscută sub denumirea de „lovitură și ucidere” (denumită și „șoc și ucidere”).
În esență, este un proces în doi pași:
- În primul rând, medicamentele numite agenți de inversare a latenței sunt utilizate pentru a reactiva HIV latent care se ascunde în celulele imune (partea „lovitură” sau „șoc”).
- Apoi, odată ce celulele imune sunt reactivate, sistemul imunitar al organismului - sau medicamente anti-HIV - poate viza și distruge celulele reactivate.
Din păcate, agenții de inversare a latenței singuri nu sunt capabili să reducă dimensiunea rezervoarelor virale.
În plus, unele dintre cele mai promițătoare modele de vaccinuri de până acum implică anticorpi larg neutralizanți (bNAbs) - un tip rar de anticorp care este capabil să vizeze majoritatea variantelor HIV.
BNAbs au fost descoperite mai întâi la mai mulți controlori de elită HIV - oameni care par să aibă capacitatea de a suprima replicarea virală fără ART și nu prezintă dovezi ale progresiei bolii. Unii dintre acești anticorpi specializați, cum ar fi VRC01, sunt capabili să neutralizeze mai mult de 95% din variantele HIV.
În prezent, cercetătorii în vaccinuri încearcă să stimuleze producția de bNAbs.
Un studiu din 2019 care implică maimuțe arată promițător. După ce a primit o singură lovitură de vaccin HIV, șase din cele 12 maimuțe din studiu au dezvoltat anticorpi care au întârziat semnificativ infecția și - în două cazuri - chiar au prevenit-o.
Această abordare se află încă în stadiile incipiente ale studiilor la om, deși în martie 2020, s-a anunțat că, pentru prima dată, oamenii de știință au reușit să elaboreze un vaccin care să inducă celulele umane în generarea de bNAbs.
Aceasta este o dezvoltare notabilă, după ani de studii anterioare, care, până în acest moment, au fost împiedicate de lipsa unui răspuns bNAb robust sau specific.
Vectorii HIV în terapia genică
HIV inactivat este acum explorat ca un sistem potențial de administrare pentru tratarea altor boli - inclusiv:
- Leucemie
- Imunodeficiență combinată severă (SCID)
- Leucodistrofia metacromatică
Transformând HIV într-un „vector” neinfectiv, oamenii de știință cred că pot folosi virusul pentru a furniza codificare genetică celulelor pe care HIV le infectează preferențial.
Un cuvânt de la Verywell
Înțelegând mai bine modul în care funcționează retrovirusurile, oamenii de știință au reușit să dezvolte noi medicamente.
Dar, chiar dacă există acum opțiuni de tratament care nu existau anterior, cele mai mari șanse ale unei persoane de a trăi o viață lungă și sănătoasă cu HIV se reduce la diagnosticarea cât mai devreme posibil, prin teste regulate.
Un diagnostic precoce înseamnă acces mai timpuriu la tratament - fără a menționa reducerea bolilor asociate cu HIV și creșterea speranței de viață.
.jpg)
.jpg)
