Adrenoleucodistrofia (ALD) este o tulburare degenerativă ereditară în care membrana din jurul celulelor nervoase, numită mielină, începe să se descompună. Pe măsură ce boala progresează, ALD poate provoca o serie de simptome neurologice, inclusiv hiperactivitate, convulsii, pierderea abilităților motorii, probleme de vorbire și auz, orbire și, în cele din urmă, demență care nu răspunde. Adus în atenția lumii prin intermediul filmului din 1992Uleiul lui Lorenzo, ALD este uneori numită și boala uleiului lui Lorenzo.
ALD este o afecțiune genetică extrem de rară care afectează unul din 20 000 până la 50 000 de indivizi din întreaga lume și în special bărbați. Poate fi diagnosticată definitiv cu un test genetic capabil să detecteze o mutație cunoscută sub numele de ABCD1 pe cromozomul X. Același test poate fi folosit pentru screeningul prenatal, nou-născut și preconcepție.
În timp ce debutul simptomelor poate varia de la copilăria timpurie până la vârsta adultă ulterioară, băieții mai tineri sunt cei mai grav afectați cu moartea care apare de obicei de la unu la 10 ani după prima apariție a simptomelor.
PASIEKA / Getty ImagesModele de moștenire
Simptomele ALD pot varia în funcție de sex și de stadiul vieții când apar pentru prima dată. ALD este o tulburare recesivă legată de X, ceea ce înseamnă că mutația genetică este localizată pe cromozomul X, unul dintre cei doi care determină sexul unei persoane. Femelele au doi cromozomi X (XX), iar masculii au un cromozom X și unul Y (XY).
În general, bărbații sunt cei mai afectați de o tulburare recesivă legată de X, în timp ce femeile sunt în general purtătoare ale mutației. Există mai multe motive pentru aceasta:
- Dacă un cuplu are un băiat, mama va contribui la cromozomul X cu mutația ABCD1, în timp ce tatăl va contribui la cromozomul Y. Deoarece majoritatea mamelor vor avea un cromozom X afectat și un cromozom X normal, un băiat va avea 50/50 șanse să moștenească ALD.
- Dacă cuplul are o fată, este extrem de rar ca mama și tatăl să contribuie la mutația ABCD1. În majoritatea cazurilor, fata va avea un cromozom X normal. În acest caz, boala se poate dezvolta, dar poate fi mult mai ușoară, deoarece cromozomul X normal va domina peste cromozomul X cu mutația recesivă ABCD1.
Cauze
O mutație a genei ABCD1 determină epuizarea unei proteine de care organismul are nevoie pentru a descompune moleculele de grăsime cunoscute sub numele de acizi grași cu lanț foarte lung (VLCFA). Acumularea rezultată de VLCFA pare să aibă un efect inflamator, distrugând treptat învelișul de mielină al celulelor care cuprind substanța albă a creierului. De asemenea, afectează în mod direct funcția glandelor suprarenale și a testiculelor, ambii producând hormoni.
De ce aceste celule sunt afectate și nu altele este încă neclar, având în vedere că concentrația VLCFA va fi aceeași pe tot corpul. Mai mult, concentrațiile ridicate de VLCFA în sânge nu corespund neapărat simptomelor ALD. De fapt, unele persoane cu concentrație mare vor avea simptome mai ușoare, în timp ce femeile vor avea uneori valori complet normale ale VLCFA în sânge.
În general, totuși, 99% dintre bărbații cu mutație ABCD1 vor avea concentrații anormale de VLCFA.
Simptome
Chiar dacă un copil moștenește mutația ABCD1, simptomele pe care le pot experimenta pot varia dramatic. În cele din urmă, pot exista multe variații diferite ale mutației (genotipuri), fiecare dintre ele corespunzând unei expresii diferite a bolii (fenotip).
Deși oamenii de știință nu înțeleg încă pe deplin aceste variații, ei au fost capabili să descrie fenotipurile pe baza caracteristicilor comune la bărbați și femei, în special vârsta de debut și evoluția tipică a bolii.
Masculi Fenotipuri ALD
Aproximativ 35% din cazurile de ALD se dezvoltă înainte de vârsta de 11 ani. În timp ce bărbații cu vârsta cuprinsă între 21 și 37 de ani reprezintă un grup și mai mare (46%), manifestările bolii vor fi adesea mai puțin severe și, în unele cazuri, nu pot progresa niciodată dincolo de anumită etapă.
Cele mai frecvente patru fenotipuri masculine pot fi descrise pe larg, după cum urmează:
- ALD cerebral din copilărie apare între 4 și 8 ani și este asociat cu o scădere a funcției neurologice, incluzând tulburări de deficit de atenție, instabilitate emoțională, hiperactivitate și comportamente perturbatoare și ducând la convulsii, spasticitate, incontinență, pierderea abilităților motorii, orbire și eventuală demență care nu răspunde.
- ALD adolescent apare între 11 și 21 cu aceleași simptome ca ALD cerebrală din copilărie, deși se dezvoltă într-un ritm mai lent.
- Adrenomieloneuropatia (AMN) apare între 21 și 37 și se caracterizează prin dureri nervoase progresive (neuropatie), funcții motorii și senzoriale afectate și disfuncții sexuale. Aproximativ 40% vor evolua către ALD cerebrală.
- ALD pentru adulți este un tip care are toate semnele distinctive ale ALD cerebrală, dar fără simptomele AMN precedente.
Mulți băieți cu ALD sub vârsta de 8 ani nu vor experimenta forma cerebrală a bolii, ci în schimb vor dezvolta boala Addison, o tulburare în care glandele suprarenale nu produc suficienți hormoni pentru ca organismul să funcționeze normal. Cunoscute și sub denumirea de insuficiență suprarenală, simptomele tind să fie nespecifice și includ oboseală, greață, întunecarea pielii și amețeli la picioare.
Există unii indivizi cu mutația ABCD1 care nu prezintă deloc simptome ALD. Este dificil de spus cât de mulți sunt dați că ALD este de obicei diagnosticată numai dacă apar simptome. Numai dacă se efectuează screening-ul nou-născutului, un copil poate fi identificat și urmărit (mai multe despre testele de mai jos).
Simptome ALD feminine
Simptomele ALD la femei tind să se dezvolte doar la vârsta adultă și vor fi considerabil mai ușoare decât la bărbați. De fapt, majoritatea femeilor sub 30 de ani vor fi complet fără simptome. Singura excepție este boala Addison, care poate lovi la orice vârstă, dar afectează doar aproximativ 1% dintre femeile cu ALD.
De obicei, abia după vârsta de 40 de ani, apar pentru prima dată simptomele caracteristice, care sunt clasificate în general după următoarele fenotipuri:
- Mielopatia ușoară va afecta 55% dintre femeile cu ALD, provocând senzații anormale și uneori inconfortabile la nivelul picioarelor, precum și reflexe exagerate.
- Mielopatia moderată până la severă, care afectează 15% dintre femei, se caracterizează prin simptome ale AMN masculin, deși mai ușoară.
- ALD cerebrală afectează doar aproximativ 2% dintre femeile cu ALD.
Diagnostic
ALD poate fi dificil de observat, deoarece boala are atât de multe variații și este adesea confundată cu alte tulburări mai frecvente, în special în stadiile incipiente. Aceasta include tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) și scleroza multiplă (SM), o altă boală cauzată de demielinizarea nervilor.
Dacă se suspectează ALD, primul pas ar fi măsurarea concentrației de VLCFA într-o probă de sânge. Acest lucru se efectuează cu un test cunoscut sub numele de cromatografie de gaze-spectrometrie de masă, care poate detecta și măsura compuși specifici pe baza proprietăților lor de absorbție a luminii. Dacă valorile VLCFA sunt ridicate, testarea genetică ar fi efectuată pentru a confirma prezența mutației ABDC1.
Dacă sunt identificate simptome cerebrale, poate fi comandat un test imagistic cunoscut sub numele de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN). Un RMN, care utilizează câmpuri magnetice și unde radio pentru a vizualiza organele, este capabil să măsoare modificările minime ale substanței albe a creierului. Modificările, dacă există, pot fi măsurate printr-un sistem cunoscut sub numele de scor Loes care evaluează severitatea anomaliilor cerebrale pe o scară de la 0 la 34. Orice scor peste 14 este considerat sever.
Screening ALD
Testarea genetică poate fi, de asemenea, utilizată pentru depistarea mutației ABCD1 a femeilor însărcinate și a nou-născuților. ALD a fost adăugat la Panoul recomandat de screening uniform (RUSP), lista federală a bolilor genetice recomandate pentru testele de screening pentru nou-născuți, în 2016.
Provocarea screening-ului, desigur, este că prezența mutației ABCD1 nu poate prezice cât de severe ar putea fi simptomele, dacă există. Pe de altă parte, poate contribui la asigurarea faptului că tratamentul este administrat imediat dacă și când apar simptomele.
Testul genetic poate fi utilizat și pentru screeningul preconcepției. Într-un astfel de caz, dacă o femeie testează pozitiv pentru mutația ABCD1, ceea ce înseamnă că unul dintre cromozomii ei X poartă mutația ABCD1, cuplul va avea 50% șanse să aibă un copil o formă de ALD. Dacă mama testează pozitiv, tatăl poate fi și el testat, dar este extrem de puțin probabil ca și el să poarte mutația ABCD1 dacă nu are ALD și nu a fost diagnosticat.
Tratament
Identificarea timpurie a mutației ABCD1 este vitală pentru a oferi un tratament eficient al ALD. Dintre tratamentele utilizate în prezent, doar un transplant de celule stem din sânge (cunoscut și sub numele de transplant de celule stem hematopoietice) este capabil să oprească pierderea mielinei centrală în dezvoltarea ALD cerebrală.
Între timp, terapia de substituție hormonală poate fi utilizată pentru a trata boala Addison. La rândul său, uleiul lui Lorenzo, o intervenție dietetică, rămâne un tratament extrem de controversat, cu puține dovezi clinice care să susțină utilizarea acestuia.
Transplant de celule stem
Un transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) este un proces complex în care un copil cu ALD ar fi mai întâi expus la chimioterapie cu doze mari și, eventual, la radiații pentru a slăbi sistemul imunitar, astfel încât să nu respingă celulele stem donate. Ulterior, celulele stem de la un donator asociat ar fi recoltate fie din măduva osoasă, fie din sânge circulant și transfuzate în receptor.
Pe măsură ce măduva osoasă începe să „adopte” aceste celule, aceasta va începe să producă proteine capabile să rupă VLCFA acumulat, de obicei în câteva luni sau chiar săptămâni.
În timp ce s-a demonstrat că HSCT prelungește viața și previne aspectele mai devastatoare ale ALD, eficacitatea tratamentului poate varia. Mai mult, procesul în sine este atât de solicitant încât unii copii, lipsiți de apărarea lor imunitară, vor muri de infecție înainte ca beneficiile tratamentului să poată fi atinse. Din acest motiv, HSCT se efectuează numai dacă se dezvoltă simptome ale ALD cerebrală, și anume la băieți sau bărbați.
Primul transplant reușit a avut loc în 1990 și există multe altele de atunci. Băieții răspund mai bine decât adulții și, de obicei, demonstrează o îmbunătățire marcată a scorurilor lor Loes (o evaluare a severității anomaliilor din creier constatate la RMN). În timp ce un transplant nu îmbunătățește neapărat toate simptomele, pare să prevină deteriorarea în continuare a funcției neurologice sau psihiatrice, potrivit unor cercetări de la Universitatea din Minnesota.
Singurul lucru pe care HSCT nu îl restabilește este insuficiența suprarenală.
Când este efectuat la bărbați, HSCT pare să se oprească mai degrabă decât să inverseze simptomele ALD. În timp ce funcția mentală este de obicei stabilizată, funcțiile motorii tind să se deterioreze în ciuda tratamentului. Mai mult, potrivit unui studiu al Spitalului Necker-Enfants Malades din Paris, riscul de deces legat de transplant este mare. Dintre cei 14 bărbați adulți incluși în cercetare, șase au murit ca urmare a unei infecții post-transplant.
Terapie de înlocuire a hormonilor
Deoarece insuficiența suprarenală, de exemplu boala Addison, nu poate fi inversată cu un transplant de celule stem, este necesară terapia de substituție hormonală (HRT) pentru a înlocui hormonii care nu sunt produși de glandele suprarenale.
În funcție de gravitatea simptomelor, aceasta poate implica:
- Medicamentele corticosteroide orale, cum ar fi prednisonul sau Cortef (hidrocortizonul), administrate de una până la trei ori pe zi
- Florinef oral (acetat de fludrocortizon) administrat o dată sau de două ori pe zi
Se pot administra injecții cu corticosteroizi dacă nu puteți tolera versiunile orale. Efectele secundare ale HRT includ:
- Greaţă
- Dureri de cap
- Insomnie
- Starea de spirit se schimbă
- Vindecare lentă a rănilor
- Vânătăi ușoare
- Slabiciune musculara
- Modificări menstruale
- Spasme
- Tensiune arterială crescută
- Osteoporoza
- Glaucom
Uleiul lui Lorenzo
Uleiul lui Lorenzo a fost un tratament dezvoltat de Augusto și Michaela Odone în 1985 ca un ultim efort de a-și vindeca fiul, Lorenzo, care a experimentat deja simptome cerebrale severe de ALD. Tratamentul, care conținea ulei de rapiță și ulei de măsline, se credea inițial că ar opri și chiar inversa evoluția bolii.
În timp ce uleiul lui Lorenzo poate, de fapt, normaliza concentrațiile de VLCFA în sânge, nu s-a demonstrat că utilizarea acestuia încetinește deteriorarea neurologică sau îmbunătățește funcția suprarenală. Acest lucru sugerează că VLCFA joacă mai puțin un rol în progresia bolii odată ce aceasta a fost stabilită.
În plus, nu există dovezi că uleiul lui Lorenzo poate preveni sau întârzia dezvoltarea ALD la persoanele cu mutație ABCD1 care nu prezintă simptome, evidențiind în continuare cât de mult mai trebuie să aflăm despre boală.
