Trioxidul de arsen - cunoscut și sub denumirea de ATO sau trisenox - este un tratament anticancer pentru un subtip de leucemie mieloidă acută cunoscut sub denumirea de leucemie promielocitară acută sau APL. Acest subtip de leucemie este numit și „subtipul M3” al leucemiei mieloide acute.
Rezultatele folosind ATO în tratamentul pacienților nou diagnosticați cu APL cu risc scăzut până la intermediar au fost foarte favorabile. Aceste succese au stimulat, de asemenea, cercetările științifice care investighează utilizarea potențială a ATO în multe tipuri de cancer, altele decât APL, inclusiv tumori maligne non-leucemice, cum ar fi cancerul de colon metastatic și tumora cerebrală, glioblastomul multiform.
ATO este adesea combinat cu acid retinoic all-trans (ATRA), un agent retinoid utilizat în tratamentul leucemiei promielocitice acute. Compușii retinoizi pot lega receptorii de celule pentru a avea acțiuni importante asupra ciclurilor de viață celulare. Combinația de ATRA plus ATO s-a dovedit a fi superioară ATRA plus chimioterapia în tratamentul pacienților cu risc standard cu leucemie promielocitară acută (APL) nou diagnosticată.
Ariel Skelley / Getty Images
Cum funcționează ATO?
Mecanismul de acțiune al ATO nu este complet înțeles.
În studiile de laborator ale celulelor de leucemie promielocitară umană, ATO a provocat modificări ale aspectului celulelor, precum și rupturi în ADN - ambele indicând un proces cunoscut sub numele de apoptoză sau moartea celulară programată.
ATO provoacă, de asemenea, daune proteinei de fuziune produse de aceste celule promielocitice, numite leucemie pro-mielocitară / receptor al acidului retinoic-alfa (PML / RAR alfa). Proteinele de fuziune sunt proteine create prin îmbinarea a două sau mai multe gene care inițial codificau proteine separate.
ATO pentru APL
ATO este aprobat pentru utilizare în tratamentul anumitor cazuri de leucemie promielocitară acută sau APL, după cum urmează:
- APL cu risc scăzut până la intermediar diagnosticat recent, prin care ATO este utilizat în combinație cu acid all-trans-retinoic sau ATRA.
- LAP recidivantă / refractară, la persoanele ale căror tratamente anterioare includeau retinoid și chimioterapie, în prezența anumitor modificări genetice în celulele canceroase - translocația t (15; 17) și / sau prezența leucemiei pro-mielocitare / acid retinoic -gena receptorului-alfa (PML / RAR-alfa).
Numărul de celule albe din sânge (WBC) al unei persoane la prezentare sau în momentul evaluării și diagnosticului inițial al APL, este adesea utilizat pentru a crea aceste grupuri de risc APL, prin care sunt utilizate următoarele categorii:
- APL cu risc scăzut sau intermediar = Număr inițial de globule roșii ≤10.000 / microL;
- APL cu risc ridicat = Număr inițial WBC> 10.000 / microL.
Siguranța și eficacitatea ATO la copiii cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile pentru copiii cu vârsta sub 5 ani, iar datele sunt limitate la copiii mai mari: într-o singură analiză, șapte pacienți cu vârsta sub 18 ani (intervalul 5-16 ani) au fost tratați cu ATO la doza recomandată de 0,15 mg / kg / zi, iar cinci pacienți au obținut un răspuns complet.
Ratele de răspuns ale altor subtipuri AML la ATO nu au fost examinate. Studiile cu ATO sunt în curs de desfășurare și, în viitor, pot exista diferite aplicații suplimentare pentru acest agent în tratamentul cancerului.
ATO + ATRA ca terapie de inducție
Tratamentul APL diferă de cel al altor tipuri de LMA. Primul pas al tratamentului, cunoscut sub numele de inducție, își propune să aducă remisie și implică forțarea celulelor anormale ale APL, promielocitele, să crească în celule mai normale.
Acidul all-trans-retinoic sau ATRA este un medicament non-chimioterapic care este adesea utilizat pentru inducție, deoarece forțează promielocitele maligne să se maturizeze în neutrofile. Este un compus care este legat de vitamina A. ATRA, singur, totuși, în general nu este suficient pentru a face treaba de a induce remisia - adică remisiunile cu ATRA, singure, tind să fie de scurtă durată, durând doar câteva luni .
Astfel, ATRA este de obicei combinată cu alți agenți pentru a induce remisia la persoanele cu APL. ATRA combinat cu chimioterapie pe bază de antraciclină este tratamentul standard pentru care există cea mai extinsă experiență clinică și cea mai mare cantitate de date.
Cu toate acestea, există un pic de interes în utilizarea ATO (acolo unde este disponibil) cu ATRA, în locul chimioterapiei standard pe bază de antraciclină. Inițial, aceasta a fost văzută ca o opțiune pentru persoanele care nu puteau tolera chimioterapia pe bază de antraciclină. Datele recente ale studiilor clinice sugerează totuși că combinația de ATRA + ATO poate produce rezultate la fel de bune, dacă nu superioare, regimurilor standard care combină ATRA cu chimioterapia - la tipurile de pacienți potriviți.
Majoritatea datelor ATRA + ATO provin din studii în care oamenii au avut APL cu risc scăzut și APL cu risc intermediar; există mai puține informații disponibile despre modul în care ATRA + ATO ar putea compara cu ATRA + chimioterapia la pacienții cu APL cu risc ridicat.
Terapii de consolidare
Ca și în cazul altor tipuri de LMA, pacienții cu LPA continuă să primească tratament suplimentar, mult după ce schema lor inițială de inducție a fost finalizată, iar acest tratament ulterior este cunoscut sub numele de terapie de consolidare.
Regimurile medicamentoase specifice utilizate depind în parte de tratamentele care au fost administrate ca terapie de inducție. Urmează exemple de terapii de consolidare:
- Antraciclină + ATRA pentru câteva cicluri (diferite antracicline pot fi utilizate în cicluri diferite)
- Antraciclină + citarabină timp de cel puțin 2 cicluri
- ATO pentru 2 cicluri în aproximativ 75 de zile, apoi ATRA + antraciclină pentru 2 cicluri
- ATRA plus ATO pentru mai multe cicluri
Terapii de întreținere
Pentru unii pacienți cu APL, consolidarea poate fi urmată de o terapie de întreținere cu ATRA timp de cel puțin un an. Uneori se administrează și doze mici de chimio-medicamente 6-mercaptopurină (6-MP) și metotrexat.
ATO pentru alte site-uri de boli - Cercetări preliminare
Succesele cu ATO în tratamentul APL au stimulat interesul științific pentru rolurile potențiale ale ATO în tratamentul altor tumori maligne.
În multe cazuri, cercetarea este foarte preliminară, uneori limitată la „eprubete și studii pe animale”, cu toate acestea, faptul că ATO este explorat într-o varietate de situri și setări diferite ale bolii este, în sine, remarcabil.
Urmează un eșantion din aceste direcții de cercetare diferite.
Metastaze pulmonare din cancerul de colon
Terapia cu celule T adoptive este un tratament utilizat pentru a ajuta sistemul imunitar să lupte împotriva cancerului și a altor boli. Celulele T sunt colectate de la pacient și crescute în laborator pentru a maximiza șansele unui răspuns al sistemului imunitar de succes și apoi sunt puse înapoi în pacient pentru a lupta împotriva cancerului.
Într-un studiu pe animale realizat de Wang și colegii săi, publicat înOncotarget, ATO combinat cu celule T citotoxice au avut un efect sinergic și un timp de supraviețuire prelungit într-un model de metastază pulmonară a cancerului de colon. Wang și cercetătorii au remarcat că succesele terapiei cu celule T adoptive sunt adesea atribuite reducerii celulelor T reglatoare și că ATO poate avea efecte pozitive prin epuizarea acestor celule.
Metastaze pulmonare din cancerul hepatic
Având în vedere succesul ATO în APL, cercetătorii s-au întrebat dacă ATO ar putea avea un efect similar în cancerul de ficat. S-a demonstrat că infuziile de ATO inhibă creșterea tumorii în cancerul de ficat, potrivit unui raport al lui Lu și colegilor săi.
În plus, ATO este raportat a fi un medicament eficient în tratamentul metastazelor pulmonare din cancerul hepatic cu dureri legate de cancer.Lu și colegii au remarcat faptul că studiile au arătat că ATO poate inhiba invazia și metastaza celulelor cancerului hepatic prin inhibarea unei proteine numite RhoC și că RhoC și „vărul-moleculă”, ezrin, pot fi implicate în funcția antitumorală a ATO .
Prin urmare, au urmărit să studieze mecanismul inhibării celulelor metastatice ale cancerului hepatic de către ATO. Ei au folosit modelele de expresie a ezrinei înainte și după tratamentul cu ATO ca fereastră de observare și au descoperit că tratamentul cu ATO poate reduce în mod semnificativ expresia ezrinului în cancerul hepatic.
Glioblastom multiform
Glioblastomul multiform, sau GBM, este o tumoare cerebrală agresivă cu creștere rapidă. Acesta este tipul de cancer care a luat viața lui Ted Kennedy și cel pe care senatorul John McCain a fost diagnosticat în 2017.
S-a raportat că trioxidul de arsen inhibă, dar nu regresează creșterea unei largi varietăți de tumori solide, inclusiv GBM la o doză sigură clinic (1-2 μM). Yoshimura și colegii săi au remarcat faptul că o concentrație scăzută (2 μM) de trioxid de arsenic ar putea induce diferențierea celulelor GBM și ar putea spori efectul altor terapii anticanceroase atunci când sunt utilizate în combinație în studiul lor la șoareci și speranța este că aceasta poate reprezenta noi oportunități pentru terapiile GBM viitoare.
Osteosarcom
Osteosarcomul este un cancer osos obișnuit, iar ratele de vindecare nu s-au mișcat prea mult în ultimii 25-30 de ani.
Un proces numit autofagie se referă la lizozomii celulelor care degradează și elimină agregatele de proteine și organele deteriorate - în esență, scoaterea coșului de gunoi, pentru a menține citoplasma celulei curată.
Modularea autofagiei a fost considerată o potențială strategie terapeutică pentru osteosarcom, iar studiul anterior a indicat faptul că ATO prezintă o activitate anticancerigenă semnificativă.
Wu și colegii săi au arătat recent că ATO a crescut activitatea de autofagie în celulele experimentale de osteosarcom uman (linia celulară MG-63). Interesant este că blocarea autofagiei (folosirea medicamentelor sau ingineria genetică)scăzutmoartea celulelor induse de ATO, sugerând că ATO declanșează moartea celulelor autofagice în celulele MG-63.
Wu și colegii au concluzionat: „Luate împreună, aceste date demonstrează că ATO induce moartea celulelor osteosarcomului prin inducerea autofagiei excesive, care este mediată prin calea ROS-TFEB. Prezentul studiu oferă un nou mecanism antitumoral al tratamentului ATO în osteosarcom. ”
Un cuvânt de la Verywell
În ultimii treizeci de ani, APL a trecut de la o boală extrem de fatală la una foarte curabilă. Strategiile de tratament cu ATRA, chimioterapie și, mai recent, ATO, sunt considerate instrumentale în aceste progrese.
Cu aceste progrese, există totuși un „teritoriu nesigur”, totuși. Siguranța pe termen lung și eficacitatea ATO pot fi luate în considerare aici, deși datele pe termen lung cu ATO + ATRA raportate până acum au fost favorabile. O altă zonă nerezolvată ar putea fi care sunt terapiile de întreținere preferate în era ATRA / ATO.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
