Efectul abscopal în cancerul metastatic

Efectul abscopal este o teorie care descrie de ce, uneori, utilizarea tratamentului local într-o zonă a unui cancer metastatic (cum ar fi radioterapia) poate duce la scăderea cancerului într-o zonă netratată. În timp ce acest fenomen a fost văzut ca un eveniment rar în trecut, el a devenit mai frecvent odată cu apariția medicamentelor imunoterapice, cum ar fi inhibitorii punctelor de control pentru tratarea cancerului. Mecanismul care stă la baza acestui fenomen este încă neclar, dar se crede că tratamentul localizat ar putea conduce sistemul imunitar la atacul celulelor canceroase dintr-o regiune îndepărtată.

Cavan Images / Getty Images

Un răspuns abscopal a fost observat cel mai frecvent în cazul melanomului metastatic, dar a fost demonstrat și în cazurile de cancer precum cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul de rinichi și se pare că microambientul care înconjoară tumorile (celulele „normale” din apropierea unei tumori) poate juca un rol dacă efectul apare sau nu.

Există multe întrebări fără răspuns, dar un număr mare de studii clinice sunt în curs de căutare de răspunsuri, precum și metode care ar putea spori efectul abscopal.

Impactul și potențialul cancerului metastatic

Cancerul metastatic sau cancer care s-a răspândit în regiuni dincolo de tumoarea inițială (cancer în stadiul IV), este notoriu dificil de tratat.

În timp ce radiațiile au fost utilizate în mod tradițional ca tratament paliativ (pentru a reduce simptomele, dar nu pentru a prelungi viața) sau pentru controlul local al unui cancer, o înțelegere a efectului abscopal, de ce apare uneori și metodele de îmbunătățire a răspunsului pot oferi medicilor un supliment metoda de tratare a bolilor metastatice. Cu alte cuvinte, învățarea pentru a spori efectul abscopal ar putea duce la radiații care devin o parte standard a tratamentului pentru (cel puțin unele) tipuri de cancer metastatic.

Prin efectul abscopal, radioterapia poate ajuta, de asemenea, persoanele care nu au răspuns anterior la medicamentele imunoterapice să înceapă să răspundă.

Bazele efectului abscopal

Efectul abscopal poate fi mai bine definit prin examinarea cuvintelor rădăcină ale termenului.Abse referă la „o poziție departe de” șiscopusînseamnă „țintă”.

Ca atare, efectul abscopal definește un tratament care vizează o zonă a cancerului corpului care are un efect asupra cancerului într-o altă regiune a corpului.

Terapia locală versus sistemică

Semnificația efectului abscopal este mai ușor de înțeles prin împărțirea tratamentelor împotriva cancerului în două categorii principale: tratamente locale și sistemice.

Tratamentele locale, cum ar fi chirurgia, radioterapia, terapia cu fascicul de protoni și ablația prin radiofrecvență sunt cele mai des utilizate pentru tratarea cancerelor în stadiu incipient. Aceste tratamente sunt concepute pentru a elimina celulele canceroase dintr-o zonă locală, de obicei locația inițială a unei tumori.

Tratamentele sistemice, sau tratamentele la nivelul întregului corp, sunt de obicei tratamentul la alegere pentru cancerele solide metastatice (stadiul IV), deoarece celulele canceroase s-au răspândit dincolo de zona tumorii originale. Când se întâmplă acest lucru, terapia locală nu poate elimina toate celulele canceroase. Exemple de terapii sistemice includ chimioterapia, terapiile țintite, imunoterapia și terapia hormonală. Aceste tratamente călătoresc prin fluxul sanguin pentru a ajunge la celulele tumorale oriunde se întâmplă să fie în corp.

Terapie locală și cancer metastatic

Terapiile locale sunt uneori folosite cu cancerul metastatic, dar nu de obicei cu intenție curativă, așa cum este și în cazul cancerelor în stadiu incipient. Radiațiile pot ajuta la simptome, cum ar fi ameliorarea durerii osoase din metastaze osoase sau ameliorarea unei obstrucții a căilor respiratorii din cauza unei tumori pulmonare mari.

Tehnici de radiații specializate, cum ar fi radioterapia stereotactică corporală (SBRT), sunt uneori folosite pentru cancerul metastatic cu intenție curativă atunci când sunt prezente doar câteva metastaze (oligometastaze). De exemplu, cancerul pulmonar care s-a răspândit într-o singură sau doar câteva locații din creier poate fi tratat cu SBRT (o doză mare de radiații într-o zonă mică) în speranța eradicării metastazelor.

În timp ce tratamentele locale, prin definiție, nu au în mod obișnuit efecte sistemice, atunci când radiațiile sunt combinate cu medicamente pentru imunoterapie, uneori poate rezulta moartea celulelor canceroase într-o regiune îndepărtată care nu este tratată cu radiații (efectul abscopal).

În aceste cazuri, se crede că terapia locală poate activa cumva sistemul imunitar pentru combaterea cancerului.

Istorie

Efectul abscopal a fost ipotezat pentru prima dată în 1953 de către R. H. Mole, MD. La acea vreme, se numea „efectul solubil”, deoarece se părea că ceva despre tratamentul unei tumori influențează o altă tumoră.

În urma acestei descrieri, efectul a fost rar observat până când a început să fie utilizat tipul de imunoterapie cunoscut sub numele de inhibitori ai punctelor de control. Inhibitorii punctului de control pot fi considerați ca fiind medicamente care stimulează capacitatea sistemului imunitar de a lupta împotriva celulelor canceroase prin „scoaterea frânei” sistemului imunitar.

În 2004, studiile pe animale au susținut în continuare teoria. Pe măsură ce inhibitorii punctelor de control au intrat în imagine, un raport dramatic publicat în 2012 înNew England Journal of Medicinea constatat că radioterapia combinată cu un inhibitor al punctului de control a dus la dispariția completă a metastazelor la distanță la un pacient cu melanom metastatic. Un exemplu mai public al efectului abscopal a fost văzut probabil cu cancerul fostului președinte Jimmy Carter.

Efectul abscopal a fost demonstrat concludent într-un studiu din 2015 utilizând un alt tip de imunoterapie. O citokină numită factor de stimulare a coloniei de granulocite-macrofage (GM-CSF) combinată cu radioterapia a dus la răspunsuri abscopale la persoanele cu cancer pulmonar cu celule mici și cancer de sân.

Mecanism

Mecanismul care stă la baza efectului abscopal este încă incert, deși cercetătorii cred că un răspuns imun subiacent dependent de microambient (celulele normale care înconjoară tumora) joacă un rol semnificativ.

Acțiuni imune

Sistemele noastre imunitare știu cum să lupte împotriva cancerului, dar, din păcate, multe tipuri de cancer au găsit o modalitate fie de a se ascunde de sistemul imunitar (cum ar fi îmbrăcarea unei măști), fie de a secreta substanțe care suprimă sistemul imunitar.

O ipoteză (în mod simplist) este că moartea locală a celulelor eliberează antigene proteins - proteine ​​asupra celulelor canceroase pe care sistemul imunitar le poate recunoaște ca fiind anormale sau „nu sunt de sine”. Acestea sunt detectate de celulele din sistemul imunitar care prezintă antigenele altor celule imune, rezultând amorsarea celulelor T citotoxice care pot călători apoi în jurul corpului pentru a ataca celulele tumorale din alte regiuni. Această recunoaștere a antigenelor de către sistemul imunitar, astfel încât un răspuns imun poate fi montat, este similară cu ceea ce se întâmplă atunci când oamenii primesc imunizări împotriva bacteriilor și virușilor.

În esență, efectul abscopal poate funcționa similar cu un vaccin pe care l-ați primi pentru a preveni o infecție, dar funcționează ca un vaccin anticancer pentru a distruge celulele canceroase.

Micromediul tumorii

Deoarece sistemul nostru imunitar este conceput pentru a recunoaște și elimina celulele canceroase, mulți oameni se întreabă de ce toate cancerele nu sunt pur și simplu distruse de sistemul imunitar. După cum sa menționat, multe celule canceroase au găsit modalități de a se ascunde de sistemul imunitar sau de a secreta substanțe chimice care suprimă sistemul imunitar și, pentru a înțelege mai bine acest lucru, este util să ne uităm la mediul tumoral sau la ceea ce se întâmplă cu celulele normale care înconjoară o tumoare.

Celulele canceroase nu sunt pur și simplu o clonă de celule care crește singure haotic, ci au găsit modalități de a controla celulele sănătoase și normale în vecinătatea lor.

Suprimarea imunitară / toleranța imunitară a micromediului

Micromediul din jurul tumorilor este frecvent imunosupresat. Aceasta înseamnă că proteinele unice de pe celulele canceroase (antigene) nu ar fi văzute (detectate) de sistemul imunitar. Deoarece nu sunt văzute, nu pot fi prezentate celulelor T citotoxice, astfel încât aceste celule să nu poată fi antrenate să iasă și să vâneze și să omoare celulele canceroase.

Medicamentele de imunoterapie cu care mulți oameni sunt acum familiarizați - inhibitori ai punctelor de control - pot funcționa (cel puțin într-un fel) îmbunătățind funcția imună a microambientului tumoral. În studii, aceste celule T amorsate au fost demonstrate atunci când se observă efectul abscopal.

Radioterapia nu numai că distruge celulele canceroase, dar poate modifica și micromediul tumorii.

Heterogenitatea țesuturilor

Știm că cancerul nu este o singură clonă de celule anormale. Celulele canceroase continuă să evolueze și să dezvolte noi mutații, iar diferite părți ale unei tumori pot apărea de fapt destul de diferite la nivel molecular sau chiar la microscop. Prin amorsarea sistemului imunitar, radiațiile pot ajuta celulele T să recunoască mai multe aspecte ale cancerului sau heterogenitatea, făcând cancerul mai vizibil pentru sistemul imunitar.

Tipuri de cancer și caracteristici ale pacienților

Dovezile efectului abscopal cu combinația de medicamente pentru radioterapie și imunoterapie devin tot mai frecvente, dar sunt încă departe de a fi universale și variază semnificativ între diferite tipuri de cancer, diferite persoane și diferite tratamente.

Definirea efectului abscopal în scopuri de studiu

Pentru a fi consecvent la examinarea studiilor (cel puțin din 2015), efectul abscopal este definit ca o reducere a zonei unei tumori îndepărtate cu cel puțin 30% atunci când se administrează tratament local. Un răspuns abscopal poate fi parțial (reducere cu 30% sau mai mare a tumorilor îndepărtate de locul radiației) sau complet (ducând la nicio dovadă de boală sau NED).

Tipuri de Rac

Efectul abscopal a fost observat acum la un număr de tipuri de cancer, cea mai mare incidență fiind cu melanomul metastatic. Având în vedere potențialul de a avea o altă metodă de abordare a cancerului metastatic, cercetătorii au încercat să-și dea seama ce prezice dacă cancerul va răspunde sau nu.

Se crede că celulele care se infiltrează în tumori pot afecta dacă efectul abscopal poate apărea cu un anumit tip de cancer.

Celulele care se infiltrează în tumori (limfocite care se deplasează din fluxul sanguin într-o tumoare) pot avea funcții fie pro-tumorale, fie antitumorale, în funcție de tipul celular predominant. Celulele T de reglementare (un tip special de celule T CD4 +) și macrofagele par să aibă funcții pro-tumorale, în timp ce celulele T CD8 + au efecte antitumorale. Tumorile care sunt infiltrate de celulele T CD8 + sunt mai susceptibile de a prezenta efectul abscopal.

Cancerele care au infiltrare semnificativă de celule T includ adenocarcinomul pulmonar, carcinomul cu celule renale (cancer la rinichi) și melanomul. Alte tipuri de cancer din această listă includ:

• Cancere cu celule scuamoase ale capului și gâtului
• Cancer cervical
• Cancer colorectal
• Cancer timic
• Carcinom cu celule scuamoase al plămânilor

Cel puțin până când răspunsul abscopal este mai bine înțeles și nu sunt dezvoltate modalități de îmbunătățire a răspunsului, acestea sunt cancerele în care efectul este cel mai probabil să fie văzut. Acestea fiind spuse și, după cum sa menționat în studiul concludent din 2015 de mai sus, cancerele care nu au infiltrare semnificativă de celule T, cum ar fi cancerul de sân, au arătat răspunsul.

Caracteristicile pacientului

Există, de asemenea, caracteristici ale pacienților care pot indica cine este mai probabil să aibă un răspuns abscopal. Una dintre acestea este prezența unui sistem imunitar sănătos. Persoanele care au supresia măduvei osoase din cauza chimioterapiei sau au cancer care s-au infiltrat în măduva osoasă sunt mai puțin susceptibile de a avea răspunsul.

Sarcina tumorii

Sarcina tumorală este un termen pe care îl folosesc medicii pentru a descrie gradul de cancer din organism. O sarcină tumorală mai mare poate fi legată de un volum mai mare de tumoră, un diametru mai mare al tumorii, un număr mai mare de metastaze sau o combinație a acestora.

Cel puțin în studiile de până acum, se pare că persoanele care au o sarcină tumorală mai mare suntMai puținprobabil să aibă un răspuns abscopal la radiații plus imunoterapie.

Tratamente împotriva cancerului asociate cu răspunsul abscopal

Efectul abscopal este văzut de departe cel mai frecvent atunci când medicamentele de imunoterapie sunt combinate cu radioterapia, deși rapoartele de caz au fost publicate atunci când radiația este utilizată singură și cu crioterapie (la bărbații cu cancer de prostată). Se crede că utilizarea chimioterapiei combinată cu imunoterapia poate avea un efect oarecum similar.

Tipuri de imunoterapie și efectul abscopal

Există multe tipuri diferite de imunoterapie, cu diferite forme care utilizează fie sistemul imunitar, fie principiile sistemului imunitar pentru combaterea cancerului.

Dintre aceștia, inhibitorii punctului de control au fost evaluați cel mai mult în ceea ce privește efectul abscopal. Aceste medicamente funcționează, în esență, prin scoaterea frânei sistemului imunitar, astfel încât să atace celulele canceroase.

Inhibitorii punctului de control aprobați în prezent (cu indicații diferite) includ:

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ipillimumab)
• Tecentriq (atezolizumab)
• Imfinizi (durvalumab)
• Bavencio (avelumab)
• Libtayo (cemiplimab)

(Majoritatea acestor medicamente sunt inhibitori PD1 sau PD-L1, Yervoy fiind un inhibitor CTLA-4.)

Alte forme de imunoterapie care sunt examinate pentru potențialul de valorificare a efectului abscopal includ inhibitori suplimentari ai punctelor de control, terapia cu celule T CAR (un tip de terapie cu celule adoptive), modulatori ai sistemului imunitar (citokine) și vaccinuri împotriva cancerului.

Tipuri de radiații și efectul abscopal

Efectul abscopal a fost observat cel mai frecvent cu radioterapia convențională cu fascicul extern, dar este evaluat și cu radioterapia corpului stereotactic, terapia cu fascicul de protoni și alte tratamente locale, cum ar fi ablația prin radiofrecvență.

Radioterapie cu fascicul extern

O revizuire din 2018 a 16 studii clinice privind persoanele cu melanom metastatic care au primit inhibitorul punctului de control Yervoy (ipilimumab) plus radioterapie a găsit un număr semnificativ de rate de răspuns abscopal și supraviețuire îmbunătățită (fără nicio creștere semnificativă a efectelor secundare). efectul a fost observat într-o mediană de 26,5% dintre oameni asupra combinației de Yervoy și radiații, cu evenimente adverse nu mai mari decât persoanele din grupurile de control care au primit Yervoy singur.

Cu cancer pulmonar, un studiu din 2017 înOncologie Lancet(KEYNOTE-001) a constatat că persoanele cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, care anterior au fost tratați cu orice radiație, au avut o supraviețuire semnificativ mai lungă fără progresie și au îmbunătățit supraviețuirea generală atunci când au fost tratați cu Keytruda (pembrolizumab). local, supraviețuirea globală a fost de 10,7 luni față de 5,3 luni fără radiații.

Există mai multe rapoarte de caz despre efectul abscopal în cancerul pulmonar cu celule mici, unii pacienți care nu prezintă dovezi de boală pentru o perioadă extinsă de timp în urma combinației de radioterapie și inhibitori ai punctului de control.

Rapoartele de cazuri rare au menționat, de asemenea, efectul abscopal cu radiații la cel puțin o persoană cu cancer precum cancerul de sân, cancerul esofagian, cancerul de ficat și cancerul de prostată (cu crioterapie).

Cu radioterapie corporală stereotactică

Efectul abscopal a fost, de asemenea, demonstrat cu radiații localizate, cu doze mari, sub formă de radioterapie corporală stereotactică (SBRT). Într-un studiu din 2018 publicat înJurnalul de Oncologie Clinică,persoanele cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu au fost repartizate la unul din cele două grupuri. Un grup a primit Keytruda (pembrolizumab) singur, în timp ce celălalt a primit Keytruda în combinație cu SBRT într-un loc de metastază în termen de șapte zile de la începerea Keytruda. Rata de răspuns a celor care au primit combinația a fost de 41%, comparativ cu doar 19% la cei care au primit Keytruda singuri.

În mod similar, un studiu din 2018 care a analizat combinația de imunoterapie cu SBRT versus imunoterapie singură pentru persoanele cu melanom cu metastaze cerebrale a constatat că combinația a fost asociată cu aproape dublul supraviețuirii globale.

Caracteristicile radiației și probabilitatea efectului abscopal

Doza optimă, fracționarea, sincronizarea și dimensiunea câmpului radiației sunt încă necunoscute, dar răspunsurile legate de SBRT sugerează că un câmp mic de radiații a fost eficient în obținerea unui răspuns, cel puțin pentru unii oameni. Deoarece celulele T sunt foarte sensibile la radiații, tratamentul într-o zonă mai mare sau un regim mai lung de radiații poate reduce șansa ca efectul abscopal să fie văzut.

Potențial de îmbunătățire a răspunsului la imunoterapie

O utilizare potențială interesantă a efectului abscopal poate fi la persoanele care nu răspund inițial la medicamentele de imunoterapie (inhibitori ai punctului de control). Deși aceste medicamente pot fi uneori foarte eficiente în reducerea tumorilor, cum ar fi melanomul sau cancerul pulmonar cu celule mici, și uneori chiar duc la remisie completă, ele funcționează doar la un procent relativ mic de oameni.

În special, tumorile care au un nivel scăzut de PD-L1 sau o sarcină mutațională scăzută tind să nu răspundă bine la aceste medicamente. Există, de asemenea, unele tipuri de tumori care nu răspund deloc la inhibitorii punctelor de control.

Speranța este că radiațiile pot duce la utilizarea acestor medicamente la unii oameni pentru care anterior erau ineficienți. Un studiu din 2018 publicat înMedicina naturiisa uitat la persoanele cu cancer pulmonar metastazat cu celule mici, care nu au răspuns la Yervoy (ipilimumab) singur, comparativ cu persoanele tratate cu o combinație de Yervoy și radiații. Dintre cei care au primit tratamentul combinat, 18% dintre cei înscriși și 33% dintre persoanele care ar putea fi evaluate în mod adecvat au avut un răspuns obiectiv la tratament. În general, combinația dintre inhibitorul punctului de control și radiații a dus la controlul bolii la 31% dintre oameni. Dintre cei care au realizat controlul bolii, supraviețuirea generală a fost de 20,4 luni comparativ cu 3,5 luni în grupul de control.

Celulele imune au fost analizate atât la cei care nu au răspuns, cât și la cei care au răspuns (la care radiațiile au indus un răspuns la Yervoy) pentru a ajuta la determinarea mecanismului care a dus la răspunsul abscopal. Biomarkerii actuali utilizați pentru a prezice un răspuns la inhibitorii punctului de control - expresia PD-L1 și sarcina mutațională a tumorii - nu au prezis dacă o persoană va răspunde.

În schimb, inducerea interferon-beta și creșterea și scăderea clonelor distincte ale receptorilor de celule T au prezis un răspuns, sugerând că radiațiile pot fi imunogene (rezultând un răspuns imun la tumoare în alte regiuni).

Limitări și efecte secundare

În momentul actual, răspunsul abscopal este observat doar la un procent mic de persoane care primesc o combinație de inhibitori ai punctului de control și radioterapie și rămân multe întrebări. Unele dintre aceste necunoscute includ:

• Doza optimă, fracționarea și durata radiației (studiile efectuate până în prezent privind modelele animale au fost contradictorii)
• Dimensiunea optimă a câmpului radiației (o dimensiune mai mică a câmpului poate fi mai bună, deoarece celulele T sunt sensibile la radiații)
• Momentul radiațiilor în raport cu imunoterapia, fie înainte, în timpul sau după. (În studiul cu melanom metastatic, utilizarea Yervoy în același timp cu radiația a fost eficientă, dar alte studii sugerează că poate fi preferabilă o sincronizare diferită și aceasta poate varia, de asemenea, în funcție de medicamentul imunoterapic particular.)
• Dacă radiațiile către anumite regiuni (de exemplu, creierul și ficatul) sunt mai susceptibile de a duce la un răspuns abscopal decât altele

Multe studii clinice sunt în curs de desfășurare (cu mult peste o sută) care caută să răspundă la unele dintre aceste întrebări. În plus, studiile analizează micromediul tumorii în speranța de a înțelege în continuare biologia din spatele răspunsului abscopal pentru a spori șansele să apară.

Efecte secundare

Este important să ne uităm nu numai la eficacitatea tratamentelor, ci și la incidența efectelor secundare și a reacțiilor adverse atunci când se combină radiațiile cu imunoterapia pentru cancerul metastatic. La fel ca în cazul oricărui tratament, pot apărea efecte secundare ale radioterapiei.

În studiile de până acum, combinația de medicamente pentru radiații și imunoterapie este de obicei bine tolerată, cu toxicități similare cu cele observate numai pe medicamente pentru imunoterapie.

Rolul în tratamentul cancerului astăzi

În prezent există dezbateri cu privire la faptul că radioterapia ar trebui folosită vreodată în primul rând în speranța de a provoca efectul abscopal, iar majoritatea medicilor cred că radiațiile în combinație cu medicamentele imunoterapice ar trebui rezervate celor care ar putea beneficia de radiații.

Acest lucru este valabil mai ales, deoarece există multe întrebări fără răspuns. Cu toate acestea, este norocos că cercetările asupra efectului abscopal se extind în același timp în care cercetătorii studiază beneficiile tratamentului oligometastazelor și dacă tratarea solitară sau doar câteva metastaze dintr-o tumoare solidă într-o altă regiune poate îmbunătăți rezultatele.

Viitorul: cercetare și impact potențial

Există multe de învățat despre valorificarea efectului abscopal, iar cercetările timpurii oferă speranță pentru utilizări suplimentare ale acestui fenomen în viitor.

Deoarece combinația de radiații și imunoterapie poate funcționa în esență ca un vaccin (învățând sistemele noastre imunitare să recunoască celulele canceroase „văzând” celulele canceroase ucise de radiații), efectul poate fi util în crearea vaccinurilor antitumorale în viitor. Există chiar speranța că creșterea imunității anti-cancer în acest mod poate juca într-o bună zi un rol nu numai în cancerele metastatice, ci și în cancerele în stadiu incipient înainte de apariția progresiei și metastazelor.

Evaluarea efectului abscopal și a rolului micromediului tumoral îi ajută, de asemenea, pe cercetători să înțeleagă mai bine biologia care stă la baza creșterii și progresiei cancerului și poate da naștere unor terapii suplimentare în viitor.

Un cuvânt de la Verywell

Există multe de învățat despre efectul abscopal atunci când se combină efecte locale, cum ar fi radioterapia cu medicamente imunoterapice, inclusiv mecanismul prin care aceasta apare uneori. Se speră că cercetările ulterioare vor duce la modalități de a crește șansa ca efectul abscopal să apară la un număr mai mare de oameni. Deoarece metastazele de cancer sunt responsabile de 90% din decesele provocate de cancer, cercetările care se adresează în mod specific metastazelor sunt esențiale pentru reducerea deceselor cauzate de cancer.