Cât de aproape suntem de o vindecare funcțională pentru HIV?

O vindecare funcțională este o ipoteză bazată pe dovezi prin care HIV poate fi ținut sub control fără utilizarea medicamentelor antiretrovirale. Spre deosebire de un vaccin sterilizant care ar elimina pe deplin HIV din organism, o cură funcțională servește mai mult pe linia unei remisii permanente, în care virusul nu poate provoca boli, chiar dacă rămân urme ale virusului.

A existat mult entuziasm și aproape la fel de multă controversă în jurul perspectivei unei cure funcționale. Françoise Barré-Sinoussi, laureată a Premiului Nobel și co-descoperitor al HIV, a declarat în 2014 că este „personal convinsă că putem ajunge la remisie permanentă - un remediu funcțional”.

Alții, precum Bruce Walker, cercetător în domeniul HIV și director al Institutului Ragon de la Universitatea Harvard, rămân precauți, sugerând că o vindecare funcțională așa cum se prevede în prezent este „puțin probabilă” și că lacunele vaste în înțelegerea noastră despre HIV trebuie completate înainte de a fi adevărat, poate fi găsită o soluție scalabilă.

Cum ar putea funcționa o vindecare funcțională

Una dintre cele mai mari provocări cu care se confruntă cercetătorii este că HIV nu circulă numai în sânge și se încorporează rapid în celule și țesuturi din tot corpul (numite rezervoare latente) unde este protejat de detectarea sistemului imunitar și poate persista chiar și în față de suprimare virală completă.

Deoarece virusul nu se reproduce în mod activ - ci este purtat mai degrabă pasiv pe măsură ce celula gazdă se reproduce - este în mare parte neafectat de medicamentele antiretrovirale (deoarece antiretrovirale funcționează prin întreruperea unei etape din ciclul de viață al virusului - nu a celulei gazdă).

Pentru a se realiza o vindecare funcțională, nu trebuie depășite una, ci mai multe bariere pentru a pune virusul în remisie. În ultimii ani, oamenii de știință au numit această strategie „kick-kill” (sau „șoc-și-ucide”), pentru care trebuie îndeplinite două obiective principale.

Latență virală inversă

Primul obiectiv al strategiei este eliberarea formei latente „provirale” de HIV din rezervoarele ascunse, aducând virusul în aer liber. Până în prezent, oamenii de știință au avut un anumit succes în acest sens folosind o varietate de medicamente care au proprietăți de inversare a latenței. Acestea includ inhibitori ai histonei deacetilazei (HDAC) utilizate în mod obișnuit ca stabilizatori ai dispoziției sau pentru tratarea epilepsiei și a cancerelor precum limfomul cu celule T.

Deși multe dintre aceste medicamente s-au dovedit a fi promițătoare, până acum rezultatele au scăzut, fără dovezi că singure pot elimina pe deplin rezervoarele virale.

Printre provocări, oamenii de știință încă nu sunt nici măcar siguri cât de extinse sunt rezervoarele latente și de ce anumite celule și țesuturi sunt mai afectate decât altele.

Mai mult, există dovezi că virusurile latente se pot schimba cu cât o persoană are HIV mai mult timp, creând o mare diversitate de variante HIV. Acest lucru sugerează unora că rezervoarele latente devin mai puțin autonome în timp, facilitând infecția încrucișată înainte și înapoi între sânge și rezervoarele latente.

Toate aceste lucruri prezintă provocări în inversarea latenței virale. Creșterea dozelor de medicamente care inversează latența poate ajuta, dar, ca și în cazul tuturor medicamentelor, acest lucru prezintă un risc de toxicitate. Cercetările sunt în curs de desfășurare.

Eliminare sau control viral

Dacă și când oamenii de știință sunt capabili să elimine rezervoarele virale, următorul pas ar fi fie să elimine virusurile înainte ca acestea să poată restabili rezervoarele (un tratament sterilizant), fie să controleze virusurile astfel încât atât HIV latent, cât și HIV circulant să fie sub nivelurile în care pot provoacă leziuni imune (o vindecare funcțională).

Terapia antiretrovirală de unul singur va ajuta puțin probabil, dat fiind că nu poate opri restabilirea rezervoarelor. În acest scop, majoritatea oamenilor de știință sunt de acord că vor fi necesari mai mulți agenți.

Printre unele dintre abordările în curs de investigare:

• Anticorpi neutralizanți pe scară largă: cunoscuți și sub numele de BnAbs, acestea sunt proteine ​​imune care sunt capabile să distrugă majoritatea variantelor HIV. Acești anticorpi au fost identificați într-un subgrup de oameni, numiți controlori de elită, la care HIV nu progresează după infecție. Pentru unii, BnAbs oferă cea mai bună promisiune a unei cure funcționale, având în vedere că modelele actuale de vaccinuri nu sunt nici pe departe capabile să neutralizeze acea multitudine de variante de HIV care circulă în întreaga lume.
• Vaccinuri: în timp ce vaccinurile singure nu pot efectua un tratament pentru HIV, unele persoane care fac obiectul anchetei pot să ofere imunitate susținută la virus - una care poate nu este sterilizantă, dar suficientă pentru a obține o infecție asimptomatică (fără simptome). Mai multe vaccinuri cu celule T experimentale utilizate cu inhibitorul HDAC romidepsina s-au dovedit promițătoare, deși nu au ajuns încă la un punct în care promisiunea remisiunii poate fi atinsă.
• Inhibitori ai Nef: Când HIV infectează o celulă, folosește o proteină numită factor negativ (Nef) pentru a suprascrie o proteină de pe suprafața celulei care „spune” sistemului imunitar când este infectată. Procedând astfel, HIV este capabil să se infecteze și să se răspândească mai eficient. Oamenii de știință au descoperit acum că anumiți agenți, cum ar fi o clasă de antibiotice cunoscute sub numele de pleicomacrolide, pot dezactiva Nef și pot ajuta organismul să controleze mai bine HIV de unul singur.

Abordări noi ca acestea vor fi necesare înainte de a putea fi găsit un adevărat tratament funcțional.

Dovezi în sprijinul unei vindecări funcționale

În timp ce cercetarea unei cure funcționale a fost pe masă de câțiva ani, au existat două evenimente care au furnizat dovada fundamentală a conceptului.

Primul a fost Timothy Brown (alias.„Pacientul din Berlin”), care a fost primul dintr-o mică mână de oameni „vindecați” de HIV. Un american seropozitiv care locuiește la Berlin, Brown a primit un transplant experimental de măduvă osoasă în 2009 pentru a trata leucemia mieloidă acută. Medicii au selectat un donator de celule stem cu două copii ale unei mutații genetice numite CCR5-delta-32, cunoscută pentru a rezista la HIV într-o populație rară de controlori de elită.

Cura rezultată a furnizat dovezi că HIV ar putea, de fapt, să fie complet eradicat din organism. Chiar și așa, procedura a fost prea costisitoare și periculoasă pentru a fi considerată o opțiune viabilă.

Un an mai târziu, în 2010, oamenii de știință au reușit să izoleze două BnAbs numite VRC01 și VRC02 de la mai mulți controlori de elită care au reușit să neutralizeze peste 90% din variantele HIV în studiile de laborator.

Descoperirile oferite oamenilor de știință speră că aceeași apărare a anticorpilor care apare în mod natural la controlorii de elită - care reprezintă unul din 500 de persoane cu HIV - poate fi într-o zi reprodusă și la controlorii non-elită.

Insight-urile din aceste cazuri și din cele similare au oferit oamenilor de știință șablonul prin care se bazează în mare măsură cercetarea vindecării funcționale.

Un cuvânt de la Verywell

Oricât de promițătoare ar părea cercetarea, ele ridică la fel de multe întrebări pe cât le răspund. Chiar dacă oamenii de știință continuă să descopere misterele din jurul HIV, niciunul dintre progresele sugerate chiar vag că suntem aproape de un remediu pentru HIV sau că regulile care reglementează prevenirea și tratamentul HIV s-au schimbat.

În orice caz, imperativul de a rămâne vigilenți - și de a căuta teste și tratament atunci când este nevoie - rămâne la fel de important astăzi, ca și până acum.