În ciuda celor peste 35 de ani de cercetare, oamenii de știință nu au găsit încă un remediu pentru virusul imunodeficienței umane (HIV): virusul care cauzează sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA).
Terapia antiretrovirală (ART) a fost o descoperire majoră care ajută la suprimarea virusului, dar nu este un remediu. Și, deși au existat câteva cazuri bine mediatizate în care s-a spus că HIV a fost vindecat - inclusiv cel al lui Timothy Brown, alias Pacientul din Berlin - nu a existat încă o abordare care să poată eradica HIV în mod consecvent și în siguranță pe o bază individuală , cu atât mai puțin la scară globală. Chiar și așa, se fac progrese.
BIBLIOTECA FOTOGRAFIE IMAGINI TEK / ȘTIINȚĂ / Getty Images
Provocări
Există mai multe motive pentru care găsirea unui remediu pentru HIV / SIDA a fost un drum atât de lung de provocare după provocare. HIV este un virus atât de complex, multifacetic, în continuă schimbare, încât face dificilă ținerea pasului.
Unele dintre provocările generale actuale cu care se confruntă cercetarea HIV sunt:
- Atingerea populațiilor cu cel mai mare risc de infectare și transmitere a HIV
- Asigurarea că cercetarea are loc cu consimțământul complet informat al participanților, ceea ce înseamnă că aceștia înțeleg pe deplin atât riscurile, cât și beneficiile procesului
- Dezvoltarea candidaților siguri și eficienți ai vaccinului HIV pentru testare prin studii clinice atât cu primate umane, cât și cu neumane
- Obținerea unei mai bune înțelegeri a mecanismelor de răspuns imun la om
- Luând în considerare comorbiditățile HIV în cercetare, astfel încât orice tratament potențial ar beneficia cât mai mulți oameni posibil
- Concentrarea din ce în ce mai mare asupra studiului remisiunii observat la pacienții rare care și-au întrerupt tratamentul
- Definirea exactă a ceea ce se înțelege prin „leac” pentru HIV
- Scăderea stigmatului care încă înconjoară HIV, cu scopul de a minimiza impactul acestuia asupra participării la cercetarea HIV
- Obținerea unei mai bune înțelegeri a modului de a trata în mod eficient coinfecțiile HIV și de a gestiona eșecurile tratamentului
Reducerea transmisiei
Deși nu este un „leac”, în sine, strategia „Tratamentul ca prevenire” (TasP) - care implică administrarea zilnică a medicamentelor pentru HIV - a fost extrem de eficientă în reducerea transmisiei pentru cei care sunt deja seropozitivi.
Mai mult, în 2020, s-a anunțat că speranța de viață pentru persoanele cu HIV din Statele Unite a fost aceeași cu cea care nu a fost niciodată infectată cu virusul - deși s-au bucurat de mai puțini ani de sănătate bună.
În mod ideal, următorul pas va fi dezvoltarea unui vaccin HIV sigur și eficient, dar există unele provocări care stau în prezent în calea progresului realizat în cercetare.
Variabilitatea genetică
Unul dintre cele mai semnificative obstacole în calea creării unui vaccin HIV eficient pe scară largă este diversitatea genetică și variabilitatea virusului în sine.
Provocarea ciclului de replicare
În loc să se poată concentra pe o singură tulpină de HIV, cercetătorii trebuie să dea seama de faptul că se reproduce atât de repede, ceea ce poate provoca mutații și noi tulpini. Ciclul de replicare al HIV durează puțin mai mult de 24 de ore.
Și, în timp ce procesul de replicare este rapid, nu este cel mai precis - producând multe copii mutate de fiecare dată, care apoi se combină pentru a forma noi tulpini pe măsură ce virusul este transmis între diferite persoane.
De exemplu, în HIV-1 (o singură tulpină de HIV), există 13 subtipuri și subtipuri distincte care sunt legate geografic, cu variații de la 15% la 20% în cadrul subtipurilor și variații de până la 35% între subtipuri.
Aceasta nu numai că este o provocare în crearea unui vaccin, ci și pentru că unele dintre tulpinile mutante sunt rezistente la ART, ceea ce înseamnă că unii oameni au mutații mai agresive ale virusului.
Rezervoare latente
În plus față de tulpinile de HIV în continuă evoluție și mutare, o altă provocare în dezvoltarea unui vaccin este ceva numit rezervoare latente. Acestea sunt stabilite în prima etapă a infecției cu HIV și pot „ascunde” eficient virusul de detectarea imunității, precum și efectele ART.
Aceasta înseamnă că, dacă tratamentul este oprit vreodată, o celulă infectată latent poate fi reactivată, determinând celula să înceapă din nou să producă HIV.
În timp ce ART poate suprima nivelul HIV, nu poate elimina rezervoarele latente de HIV - ceea ce înseamnă că ART nu poate vindeca infecția cu HIV.
Epuizarea imună
Există, de asemenea, provocarea epuizării imune care vine odată cu infecția HIV pe termen lung. Aceasta este pierderea treptată a capacității sistemului imunitar de a recunoaște virusul și de a lansa un răspuns adecvat.
Orice tip de vaccin HIV, tratament SIDA sau alt tratament trebuie creat ținând cont de epuizarea imunitară, găsind modalități de abordare și compensare a capacităților în scădere ale sistemului imunitar al unei persoane în timp.
Progresul timpuriu
În timp ce progresele înregistrate în ceea ce privește vindecarea HIV au fost lente, au existat încă sclipiri de speranță pe parcurs, indicând faptul că oamenii de știință se pot apropia de un tratament pe scară largă eficient.
Pacientul din Berlin
Poate cel mai cunoscut caz de până acum a fost Timothy Brown, cunoscut și sub numele de „Pacientul din Berlin”, care este considerat a fi prima persoană care a fost „vindecată funcțional” de HIV.
În ciuda apelativului său, Brown s-a născut în Statele Unite, dar a fost diagnosticat cu HIV în 1995, în timp ce studia în Germania. Zece ani mai târziu, a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (LMA) și a necesitat un transplant de celule stem pentru a avea orice șansă de a supraviețui cancerului.
Când medicii au descoperit că Brown se potrivește cu 267 de donatori (mulți oameni nu găsesc o singură potrivire), au decis să folosească una care avea o mutație numită CCR5-delta 32, considerată a fi capabilă să inducă imunitatea la HIV.
La trei luni după transplantul din februarie 2007, HIV nu a mai fost detectat în sângele lui Brown. Și, în timp ce a continuat să aibă complicații cu leucemie - și a necesitat transplanturi suplimentare de celule stem - infecția cu Brown a HIV nu a revenit. A rămas așa până la moartea sa în 2020 din cauza leucemiei.
Medicii de la Brigham and Women's Hospital din Boston au încercat să utilizeze o tehnică similară de transplant de celule stem la doi pacienți între 2008 și 2012 - deși fără a utiliza donatori cu mutația delta 32. Deși pacienții au experimentat inițial 10 și 13 luni de niveluri nedetectabile de HIV, amândoi au trecut ulterior printr-o revenire virală.
Pacientul londonez
Un studiu din 2019 a fost publicat, oferind detalii cu privire la o a doua persoană - Adam Castillejo, de data aceasta cunoscut sub numele de „Pacientul din Londra” - care, de asemenea, pare să fi fost vindecat funcțional de HIV.
Situația sa a fost similară cu cea a lui Brown prin faptul că a avut cancer, a primit chimioterapie pentru a-i șterge sistemul imunitar și apoi a suferit un transplant de celule stem folosind celule donatoare cu o mutație genetică care duce la imunitate la HIV.
Până în prezent, există dovezi clinice că Castillejo a fost în remisie HIV-1 timp de 30 de luni, fără virus detectabil competent pentru replicare, deși nu este clar dacă va continua.
Și în timp ce utilizarea unui transplant de celule stem pentru a produce imunitate la HIV ar fi putut avea succes pentru Brown și Castillejo, nu este ceva care va fi folosit în forma sa actuală în practica clinică regulată în curând.
Nu numai că acest proces cu mai multe etape este scump, dar implică și prea multe riscuri potențiale și daune pentru pacient.
Deoarece Brown și Castillejo aveau amândoi cancer și aveau nevoie oricum de un transplant de celule stem, găsirea unui donator cu mutația delta 32 avea sens. Cu toate acestea, nu este o opțiune viabilă pentru cineva fără cancer să urmeze acest curs specific de tratament.
În ciuda limitărilor practice ale tratamentului, aceste cazuri au oferit oamenilor de știință idei care au avansat cercetarea în vindecarea HIV în moduri semnificative.
Terapie genică bazată pe celule stem
Un tip de tratament care prezintă potențialul inițial este terapia genică bazată pe celule stem - o abordare în mare măsură informată de cazul lui Brown.
Scopul său este de a reconstitui o persoană cu sistemul imunitar al HIV prin transplantul de celule stem hematopoietice modificate genetic cu gene anti-HIV, care nu numai că se pot reînnoi, ci se pot înmulți și diferenția în celule imune mature.
A existat un anumit succes în cercetarea timpurie a terapiei genetice bazată pe celule stem.
Un studiu din 2018 care a implicat maimuțe macac cu coadă de porc infectate cu HIV a constatat că un transplant de celule stem editate de gene a reușit să reducă în mod semnificativ dimensiunea „rezervoarelor virale” latente care s-ar putea reactiva pentru a produce copii suplimentare ale virusului.
De atunci s-au făcut progrese suplimentare cu primatele. Potrivit unui studiu din 2021, cercetătorii au stabilit o formulă care să prezică doza ideală de celule stem necesare pentru vindecarea HIV.
Încă lucreze de făcut
Deși abordarea a arătat promisiune la primate, nu este nicidecum reproductibilă la scară globală.
Acum, obiectivul este de a reproduce efectele transplanturilor de celule stem ale lui Brown și Castillejo la alți oameni, dar fără toxicitatea de a fi supus mai întâi chimioterapiei.
Anticorpi larg neutralizanți
Unele dintre cele mai promițătoare modele de vaccinuri de până acum implică în general anticorpi neutralizanți (bNAbs) - un tip rar de anticorp care este capabil să vizeze majoritatea variantelor de HIV.
BNAbs au fost descoperite mai întâi la mai mulți controlori de elită HIV - oameni care par să aibă capacitatea de a suprima replicarea virală fără ART și nu prezintă dovezi ale progresiei bolii. Unii dintre acești anticorpi specializați, cum ar fi VRC01, sunt capabili să neutralizeze mai mult de 95% din variantele HIV.
În prezent, cercetătorii în vaccinuri încearcă să stimuleze producția de bNAbs.
Un studiu din 2019 care implică maimuțe arată promițător. După ce a primit o singură lovitură de vaccin HIV, șase din cele 12 maimuțe din studiu au dezvoltat anticorpi care au întârziat semnificativ infecția și, în două cazuri, chiar au prevenit-o.
bNAbs afișând promisiuni
Această abordare se află încă în stadiile incipiente ale studiilor la om, deși în martie 2020, s-a anunțat că, pentru prima dată, oamenii de știință au reușit să elaboreze un vaccin care să inducă celulele umane în generarea de bNAbs.
Aceasta este o dezvoltare notabilă, după ani de studii anterioare, care, până în acest moment, au fost împiedicate de lipsa unui răspuns bNAb robust sau specific.
Inversie de latență
Până când oamenii de știință nu vor putea „curăța” rezervoarele latente de HIV, este puțin probabil ca vreun vaccin sau abordare terapeutică să elimine complet virusul.
Unii agenți, inclusiv inhibitori HDAC utilizați în terapia cancerului, s-au dovedit promițători, dar încă nu au reușit să atingă niveluri ridicate de clearance fără a risca toxicitate. În plus, oamenii de știință nu sunt siguri de cât de extinse sunt aceste rezervoare.
Cu toate acestea, se speră că combinația unui agent de inversare a latenței cu un vaccin (sau alți agenți de sterilizare) poate avea succes cu o strategie curativă, experimentală cunoscută sub numele de „lovitură și ucidere” (cunoscută și sub numele de „șoc și ucidere”) care este în prezent în curs de anchetă.
Strategia Kick-and-Kill
Este un proces în doi pași:
- În primul rând, medicamentele numite agenți de inversare a latenței sunt utilizate pentru a reactiva HIV latent care se ascunde în celulele imune (partea „lovitură” sau „șoc”).
- Apoi, odată ce celulele imune sunt reactivate, sistemul imunitar al organismului - sau medicamente anti-HIV - poate viza și distruge celulele reactivate.
Din păcate, agenții de inversare a latenței singuri nu sunt capabili să reducă dimensiunea rezervoarelor virale.
O altă strategie de inversare a latenței poate implica inhibitori PD-1, cum ar fi Keytruda (pembrolizumab), care s-au dovedit promițătoare în eliminarea rezervoarelor virale, în timp ce pot inversa epuizarea imună.
PD-1 acționează ca un punct de control imun și este exprimat preferențial la suprafața celulelor infectate persistent. Dar, în acest moment, este încă neclar dacă PD-1 joacă un rol funcțional în latența HIV și persistența rezervorului.
Un cuvânt de la Verywell
În timp ce se fac progrese în direcția obținerii unui tratament pentru HIV, este prea devreme să se spună când ar putea apărea o descoperire.
Din fericire, oamenii de știință au făcut pași mari în prevenirea HIV - în special prin profilaxia pre-expunere (sau PrEP). Ideea din spatele PrEP este de a oferi persoanelor cu risc crescut de a face HIV, dar care nu sunt infectate, posibilitatea de a preveni acest lucru prin administrarea unei pilule o dată pe zi. Atunci când este utilizat corect și în mod consecvent, PrEP reduce riscul de a infecta HIV din sex cu aproximativ 99% și de a injecta droguri cu 74%.
Dar până la găsirea unui remediu, cel mai bun rezultat pentru persoanele cu HIV este terapia antiretrovirală, care poate reduce riscul bolilor asociate HIV și poate menține speranța de viață - pentru cei din Statele Unite - la o durată similară cu cei care nu aveți HIV.
-works.jpg)
