Mutații PIK3CA în cancerul de sân metastatic

Mutațiile genei PIK3CA sunt modificări genetice găsite în unele tipuri de cancer de sân (precum și în alte tipuri de cancer) care par să promoveze creșterea tumorilor. PIK3 (fosfoinozidă 3-kinază), proteina produsă de această genă, face parte dintr-o cale de semnalizare care a fost studiată pe larg în speranța de a opri creșterea cancerului de sân metastatic. Mutațiile genei PIK3CA sunt frecvente în cancerul de sân, apărând în aproximativ 30% până la 40% din tumori și cel mai frecvent întâlnite în cancerul de sân receptor de estrogen pozitiv.

Mutația pare a fi importantă în dezvoltarea cancerului, progresiei și rezistenței la unele tratamente, inclusiv terapii orientate către HER2 și chimioterapie la persoanele cu cancer de sân HER2 pozitiv. În timp ce mutația a fost considerată a fi asociată cu un prognostic mai slab în trecut, aceasta poate indica un prognostic mai bun în cancerele de sân cu receptor hormonal pozitiv, cel puțin în primii zece ani de la diagnostic.

În 2019, medicamentul Piqray (alpelisib) a fost aprobat pentru femeile și bărbații în postmenopauză cu cancer de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv care testează pozitiv pentru o mutație PIK3CA. Atunci când este utilizată în acest cadru, combinația dintre Piqray și Faslodex (fulvestrant) aproape a dublat supraviețuirea fără progresie la persoanele care au progresat în terapia hormonală.

Mutații PIK3

Înțelegerea modificărilor genetice (modificări genomice) în celulele canceroase nu numai că îi ajută pe cercetători să înțeleagă mai bine modul în care cancerele se pot dezvolta și se pot răspândi, dar pot oferi ținte pentru medicamente care pot controla creșterea tumorilor.

Celulele canceroase apar atunci când o serie de mutații sau alte modificări genetice într-o celulă normală duc la o celulă care crește necontrolată. Nu toate mutațiile sunt importante în cancer.

Mutațiile PIK3 sunt considerate „mutații conducătoare”, în sensul că proteinele produse de schimbarea geneticăconducecreșterea celulei.

Modificările genetice ale celulelor canceroase pot ajuta, de asemenea, o celulă să se sustragă de la moarte (apoptoză), să-și modifice metabolismul și să-și sporească capacitatea de a se elibera și de a călători în alte părți ale corpului (metastazare).

Pentru cei care sunt familiarizați cu unele dintre căile de semnalizare implicate în creșterea cancerului, PIK3CA se află în calea P13K / AKT / mTOR, o cale care este implicată într-o serie de procese diferite în creșterea celulară.

Condiții și cancer asociate cu mutații PIK3CA

Cu teste genetice disponibile acum pentru a căuta unpredispoziţiela cancer, vorbind despre mutațiile genice care conduc lacreşterede cancer poate fi foarte confuz. Acest lucru este mai ușor de înțeles prin descompunerea acestor mutații în două categorii:

• Mutații germinale (moștenite): Mutațiile germinale sunt modificări genetice care sunt prezente din momentul concepției (ereditare) și se găsesc în fiecare celulă din corp. Aceste mutații pot crește riscul de cancer, dar nu sunt de obicei vizate în tratamentul cancerului. Mutațiile BRCA sunt un exemplu de mutații ale liniei germinale. Cele mai multe mutații ale liniei germinale (cum ar fi cele din genele BRCA) apar în genele supresoare tumorale, gene care codifică proteinele care funcționează pentru a repara ADN-ul deteriorat (de exemplu, din toxinele din mediu) sau elimină celulele care nu pot fi reparate astfel încât să poată ' t se transformă în celule canceroase.
• Mutații somatice (dobândite): Mutațiile precum mutațiile PIK3CA sunt considerate mutații somatice și sunt dobândite în procesul de transformare a unei celule în celule canceroase. Ele se găsesc numai în țesutul sau organul afectat de cancer și nu în alte celule ale corpului. Nu sunt considerate ereditare și nu pot fi transmise de la mamă sau tată la copil. Atunci când sunt disponibile medicamente (terapii vizate) care vizează aceste mutații, mutațiile sunt denumite mutații „vizabile” (tratabile) sau alterări genetice.

Pe lângă faptul că joacă un rol în multe tipuri de cancer de sân, mutațiile PIK3CA au fost observate în alte douăsprezece tipuri de cancer, în special cancerul uterin, cancerul vezicii urinare, cancerul de colon și cancerul de cap și gât.

Când mutațiile somatice PIK3CA apar în dezvoltarea timpurie (dezvoltarea embrionară), acestea pot duce la o serie de afecțiuni rare caracterizate prin creșterea excesivă a țesuturilor. Momentul mutației influențează tipul tulburării de creștere excesivă; tulburări care pot fi ușoare sau severe și pot varia de la un deget mărit, la un picior mărit, până la mărirea masivă a vaselor de sânge mari.

În mod surprinzător, incidența cancerului la persoanele cu aceste tulburări de creștere excesivă nu este crescută. Mutațiile PIK3CA au fost, de asemenea, observate în unele afecțiuni benigne ale pielii, cum ar fi cheratoze seboreice.

Istorie

Enzima codificată de gena PIK3CA, fosfoinozidida 3-kinazei (P13K) a fost descoperită pentru prima dată ca transductor de semnal în creșterea celulelor în 1988 și găsită pentru prima dată în cancerele solide în 2004. De atunci, hiperactivarea semnalizării P13K / AKT a fost sa remarcat a fi o alterare genetică obișnuită a „conducătorului auto” într-o serie de tipuri de cancer.

Deși au fost studiate o serie de medicamente diferite care vizează P13K pentru tratamentul cancerului de sân metastatic, abia de curând un medicament care vizează o subunitate specifică a acestei enzime (subunitatea alfa) sa dovedit a fi eficient la unele persoane cu metastază cancer de san dar cu toxicitate rezonabila.

Medicamentul Piqray (alpelisib) a fost aprobat în mai 2019 pentru femeile și bărbații în postmenopauză cu cancer de sân metastatic care a progresat în terapia endocrină.

Rolul mutațiilor PIK3CA în cancerul de sân

În discutarea mutațiilor PIK3CA în cancerul de sân, este important să rețineți că această mutație poate coexista cu alte modificări genetice (cum ar fi HER2).

Câteva dintre modalitățile prin care se crede că mutațiile PIK3CA joacă un rol în cancerul de sân includ:

• Dezvoltarea cancerului de sân: mutațiile PIK3CA par să joace un rol important în oncogeneză sau procesul de dezvoltare a cancerului în primul rând. Acest lucru este susținut de faptul că pare să existe o frecvență ridicată a mutațiilor PIK3CA în stadiul 0 al cancerului de sân sau DCIS (carcinom ductal in situ).
• Evitarea morții celulare: se crede că mutațiile PIK3CA sunt asociate cu capacitatea celulei de cancer mamar de a se sustrage morții celulare programate (apoptoză).
• Capacitatea de răspândire: mutațiile PIK3CA (proteinele produse) pot spori capacitatea celulelor canceroase de a se elibera și de a migra către alte regiuni (metastază).
• Rezistența la tratament: mutațiile PIK3CA pot fi asociate cu rezistența la tratamentele hormonale pentru cancerul de sân (rezistența endocrină), rezistența la terapiile vizate (în special terapiile vizate HER2) și rezistența la unele medicamente pentru chimioterapie.

Prevalență și puncte fierbinți

Prevalența mutațiilor PIK3CA în cancerul de sân în general a fost estimată în câteva studii. Într-un studiu din 2018, mutația a fost detectată la 34,1% la 41,1% din biopsiile tisulare și la 27,5 la 43,3% din biopsiile lichide. Șansa ca o tumoare mamară individuală să poarte o mutație PIK3CA variază însă cu starea receptorului de cancerul.

Aproximativ 80% dintre mutații apar în trei „puncte fierbinți” ale genei: H1047R, E545K și E542K.

Caracteristici în cancerul de sân în stadiu incipient

Există câteva caracteristici asociate mutațiilor PIK3CA în cancerul de sân în stadiu incipient, potrivit unei revizuiri din 2018 publicată înJurnalul de Oncologie Clinică.

• Starea receptorului: mutațiile PIK3CA sunt observate mai des în tumorile care sunt receptori estrogeni pozitivi (ER +) și mai rar în tumorile care au fost HER2 pozitive (HER +). În acest studiu, mutațiile PIK3CA au fost găsite în 37% dintre tumorile ER + / HER2-, 22% din tumorile HER2 + și 18% din tumorile ER- / HER2-.
• Vârsta la diagnostic: Vârsta persoanelor cu tumori care adăpostesc o mutație PIK3CA este puțin mai veche (61 de ani față de 58,4 ani).
• Grad tumoral: tumorile mamare care adăpostesc o mutație PIK3CA tind să fie mai puțin agresive (au un grad tumoral mai scăzut) decât cele fără mutație.
• Dimensiunea tumorii: tumorile care au mutații PIK3CA tind să fie diagnosticate la o dimensiune mai mică decât cele fără mutație.
• Prognoză: În timp ce persoanele cu cancer de sân care adăpostesc mutații PIK3CA s-au dovedit a avea rate mai bune de supraviețuire fără boală în primii ani de urmărire, în special în primii cinci ani după diagnostic, acest lucru nu a fost adevărat pentru rata de supraviețuire globală. Cu alte cuvinte, mutațiile PIK3CA par a fi asociate cu un prognostic mai bun timpuriu după diagnostic (în special în domeniul kinazei H1047R), dar nu par, cel puțin cu datele actuale disponibile, să aibă un efect semnificativ asupra prognosticului pe termen lung cu cancer mamar. Acest lucru poate fi legat de momentul reapariției și se poate schimba acum că medicamentele sunt disponibile pentru tratarea persoanelor cu cancer de sân metastatic pozitiv pentru o mutație PIK3CA.
• Momentul reapariției (timpuriu versus tardiv): mutațiile PIK3CA sunt mai frecvente la persoanele cu cancer de sân receptor de estrogen pozitiv și se știe acum că recurența târzie a cancerului de sân (uneori chiar și cu câteva decenii) este mai frecventă în această situație. Dovezi recente sugerează că cancerul de sân hormonal pozitiv este de fapt mai probabil să reapară (să revină) la cinci până la zece ani după diagnostic decât în ​​primii cinci ani. La persoanele care au tumori mamare care adăpostesc mutații PIK3CA, supraviețuirea fără recurență este mai bună decât la cei fără mutație în perioada de la diagnostic până la cinci ani după diagnostic și ușor mai bună în perioada de la cinci ani la zece ani după diagnostic, dar prognosticul după zece ani nu este afectat.

Efectul mutațiilor PIK3CA asupra tratamentelor împotriva cancerului de sân

Mutațiile PIK3CA au fost corelate atât cu un răspuns mai bun, cât și cu un răspuns mai slab la tratamentele pentru cancerul de sân, în funcție de starea receptorului și de tipul de tratament utilizat.

Cancerele de sân pozitive HER2

Un studiu din 2014 a constatat că cancerele de sân HER2 pozitive cu mutație PIK3CA (21,4% din cancerele din studiu) au fost mai puțin susceptibile de a obține un răspuns patologic complet atunci când au fost tratate cu o combinație de chimioterapie neoadjuvantă (chimioterapie administrată înainte de operație) plus terapii vizate HER2 Chimioterapia a fost o combinație între un taxan cum ar fi Taxol (paclitaxel) și o antraciclină precum Adriamycin (doxorubicin).

Acest lucru a fost adevărat chiar și la persoanele care au fost tratate cu două medicamente pentru terapia țintită HER2, atât Herceptin (trastuzumab), cât și Tykerb (lapatinib). Acestea fiind spuse, supraviețuirea fără boală și globală au fost similare atât la cei cu, cât și fără mutație.

Mai multe studii ulterioare au găsit rezultate similare, în special la persoanele care au avut atât tumori HER2 pozitive, cât și tumori receptori estrogeni pozitivi.

Receptor de estrogen metastatic - cancer de sân pozitiv

Un studiu din 2019 a constatat că persoanele cu cancer de sân metastatic ER + care aveau tumori cu mutație PIK3CA în domeniul H1047R au fost mai sensibile (au răspuns mai bine) la medicamentul Afinitor (everolimus). Afinitor este un medicament care este clasificat ca inhibitor mTOR .

Tratamentul care vizează în mod specific mutația este acum disponibil.

Testarea

Testarea unei mutații PIK3CA se poate face fie pe o probă de țesut (dintr-o biopsie), fie pe o probă de sânge (biopsie lichidă). O biopsie lichidă este mai puțin invazivă, dar dacă testul este negativ, se recomandă o biopsie tisulară pentru a căuta mutația.

Odată cu aprobarea Piqray pentru persoanele cu cancer de sân metastatic (MBC) cu mutații PIK3CA, a fost aprobat un test de diagnostic însoțitor Therascreen. În plus față de a determina cine poate răspunde la Piqray, testarea poate ajuta la prezicerea prognosticului cu cancer de sân în stadiu incipient și la prezicerea răspunsului la alte tratamente.

Piqray (Alpelisib) pentru MBC cu mutații PIK3CA

Până de curând, medicamentele fuseseră evaluate pentru tratamentul cancerului de sân metastatic care viza P13K. Din păcate, toxicitatea acestor terapii (care vizează toate subunitățile enzimei) a limitat beneficiul.

Medicamentul Piqray (alpelisib) a fost primul inhibitor P13K aprobat pentru cancerul de sân în 2019. Spre deosebire de medicamentele anterioare, Piqray vizează doar subunitatea α (un inhibitor specific al subunității P13Kα), singura subunitate care este activată de obicei.

Într-un studiu clinic de fază 3 din 2019 (SOLAR-1) publicat în New England Journal of Medicine, combinația dintre Piqray și Faslodex (fulvestrant) aproape a dublat rata de supraviețuire fără progresie a persoanelor cu cancer de sân metastatic pozitiv pentru mutațiile PIK3CA de la 5,7 luni până la 11,0 luni.

Piqray este acum aprobat pentru femeile și bărbații în postmenopauză cu cancer de sân metastatic pozitiv pentru receptorii de estrogen care au progresat în terapia endocrină (hormonală), cum ar fi tamoxifenul sau un inhibitor al aromatazei. Cele mai frecvente efecte secundare includ creșterea glicemiei (hiperglicemie), erupții cutanate și diaree.

Un cuvânt de la Verywell

Determinarea mutațiilor prezente într-o tumoare de sân care determină creșterea poate ajuta la prezicerea comportamentului acestor tipuri de cancer, a răspunsului potențial la tratamente și a faptului că oamenii se califică pentru un medicament care s-a dovedit a îmbunătăți supraviețuirea fără progresie în cancerul de sân metastatic. În timp ce s-au făcut multe progrese în tratamentul cancerului de sân în stadiu incipient, cancerul de sân metastatic rămâne dificil de tratat, cu o rată medie de supraviețuire de doar trei ani. Vederea progreselor în tratamentul cancerelor în stadiu avansat, cum ar fi acest lucru, este încurajatoare și necesară dacă ratele de supraviețuire vor fi îmbunătățite.