O examinare a ipotezei colesterolului

Majoritatea cardiologilor și experților în lipide au subscris de mult la „ipoteza colesterolului”. Ipoteza colesterolului, simplă menționată, este că un nivel crescut al colesterolului LDL din sânge este o cauză directă a aterosclerozei. Prin urmare, luarea de măsuri pentru reducerea nivelului de colesterol LDL este un pas important în reducerea riscului nostru de a dezvolta boli cardiovasculare aterosclerotice.

De zeci de ani, experții ne-au îndemnat să ne modificăm dietele în moduri menite să ne reducă nivelul colesterolului, iar companiile farmaceutice au cheltuit mai multe miliarde de dolari dezvoltând medicamente pentru scăderea colesterolului. Ipoteza colesterolului s-a înrădăcinat nu numai în rândul medicilor și al complexului medical-industrial, ci și în rândul populației în general.

Așadar, ar putea fi o surpriză să aflăm că mulți experți în lipide și cardiologi se întreabă dacă ipoteza colesterolului este adevărată până la urmă. În timp ce dezbaterea dintre profesioniști cu privire la ipoteza colesterolului a avut loc în mare parte în culise și nu în sfera publică, aceasta nu diminuează vigoarea și pasiunea argumentului. Deci, în ciuda declarațiilor publice ale unor experți proeminenți, ipoteza colesterolului nu este în mod clar o „știință stabilită”.

Ipoteza colesterolului

Ipoteza colesterolului se bazează pe două observații importante. În primul rând, patologii au arătat cu mult timp în urmă că depozitele de colesterol sunt o componentă majoră a plăcilor aterosclerotice. În al doilea rând, studiile epidemiologice - în special studiul Framingham Heart - au arătat că persoanele cu niveluri ridicate de colesterol din sânge prezintă un risc semnificativ mai mare de boli cardiovasculare ulterioare.

Apoi, în anii 1990, studiile clinice randomizate au demonstrat că grupuri selectate de persoane cu niveluri ridicate de colesterol au obținut rezultate clinice îmbunătățite atunci când nivelurile lor de colesterol LDL au fost reduse cu medicamentele statinice. Pentru mulți experți, aceste studii au dovedit ipoteza colesterolului odată pentru totdeauna.

Întrebări noi despre ipoteza colesterolului

Cu toate acestea, în anii care au urmat, ipoteza colesterolului a fost pusă sub semnul întrebării. În timp ce mai multe studii clinice randomizate cu medicamente statinice continuă să ofere un sprijin puternic ipotezei colesterolului, numeroase alte studii de scădere a colesterolului, care utilizează alte medicamente decât statinele pentru a reduce nivelul colesterolului, nu au reușit să prezinte un beneficiu clinic.

Problema este că, dacă ipoteza colesterolului ar fi adevărată, atunci nu ar trebui să conteze ce medicament este utilizat pentru a reduce colesterolul; orice metodă de scădere a colesterolului ar trebui să îmbunătățească rezultatele clinice.

Dar nu asta s-a văzut. Studiile în care nivelurile de colesterol LDL au fost reduse în mod substanțial și semnificativ cu niacină, ezetimib, sechestranți ai acidului biliar, fibrate, inhibitori CETP, terapia de substituție hormonală la femeile aflate în postmenopauză și dietele cu conținut scăzut de grăsimi, au în generalnu a fost capabil să arate rezultate cardiovasculare îmbunătățite. Într-adevăr, în unele dintre aceste studii, s-a observat un rezultat cardiovascular semnificativ mai rău la tratament, în ciuda nivelurilor îmbunătățite de colesterol.

Ca sinopsis general al corpului studiilor de reducere a colesterolului efectuate până acum, este corect să spunem că reducerea nivelului de colesterol cu ​​statine pare să îmbunătățească rezultatele cardiovasculare, dar reducerea acestora cu alte intervenții nu. Acest rezultat sugerează cu tărie că beneficiile scăderii colesterolului observate cu terapia cu statine sunt specifice statinelor în sine și nu pot fi explicate în totalitate prin simpla scădere a colesterolului LDL. Din acest motiv, ipoteza colesterolului, cel puțin în forma sa clasică, se află acum în serioasă îndoială.

Îndoielile crescânde cu privire la ipoteza colesterolului au devenit foarte publice în 2013, odată cu publicarea de noi linii directoare privind tratamentul colesterolului. Într-o pauză majoră cu orientările anterioare privind colesterolul, versiunea 2013 a abandonat recomandarea de a reduce colesterolul LDL la niveluri țintă specifice. În schimb, liniile directoare s-au concentrat pur și simplu pe deciderea persoanelor care ar trebui tratate cu statine. De fapt, pentru majoritatea pacienților, aceste linii directoare recomandă în general împotriva utilizării medicamentelor non-statinice pentru a reduce colesterolul. Cel puțin tacit, aceste linii directoare au abandonat ipoteza clasică a colesterolului și, astfel, au creat o controversă extraordinară în cadrul comunității cardiologice.

Cazul pentru abandonarea completă a ipotezei colesterolului

Cazul pentru declararea morții ipotezei colesterolului este următorul: Dacă colesterolul LDL ridicat a fost într-adevăr o cauză directă a aterosclerozei, atunci scăderea nivelului colesterolului LDL prin orice metodă ar trebui să îmbunătățească rezultatele cardiovasculare.Dar, după zeci de studii clinice de scădere a colesterolului folosind mai mulți agenți de reducere a colesterolului, acest rezultat așteptat nu este ceea ce s-a văzut. Deci, ipoteza colesterolului trebuie să fie greșită.

Statinele reprezintă un caz special atunci când vine vorba de terapia de scădere a colesterolului. Statinele au multe efecte asupra sistemului cardiovascular, în plus față de reducerea nivelului de colesterol, iar aceste alte efecte (care, împreună, se ridică la stabilizarea plăcilor aterosclerotice) ar putea explica o mare parte, dacă nu cea mai mare parte, a beneficiului lor clinic real. Medicamentele care scad colesterolul fără a avea aceste alte caracteristici stabilizatoare ale plăcii par să nu aibă ca rezultat acest tip de beneficii. Prin urmare, este rezonabil să postulăm că statinele nu îmbunătățesc cu adevărat riscul cardiovascular prin reducerea nivelului de colesterol, ci mai degrabă ar putea face acest lucru prin intermediul acestor alte efecte non-colesterolice.

Mulți medici și un număr destul de mare de experți în colesterol par să fie gata să accepte această gândire și să abandoneze cu totul ipoteza colesterolului.

Cazul pentru simpla revizuire a ipotezei colesterolului

Alți experți - probabil majoritatea - încă nu sunt de acord cu ideea că nivelurile de colesterol nu sunt atât de importante. Aceștia susțin acest punct de vedere din cauza simplului fapt că, indiferent de modul în care l-ați tăiat, atunci când vine vorba de bolile cardiovasculare aterosclerotice, colesterolul contează.

Plăcile aterosclerotice sunt pur și simplu încărcate cu colesterol. Avem, de asemenea, dovezi puternice că colesterolul care ajunge în plăci este livrat acolo de particule LDL. În plus, există cel puțin unele dovezi că, atunci când reduceți colesterolul LDL din sânge la niveluri foarte scăzute, puteți începe chiar să inversați procesul aterosclerotic - și să faceți micșorarea plăcilor. Având în vedere această linie de dovezi, pare foarte prematur să afirmăm că nivelul de colesterol nu contează.

În timp ce ipoteza inițială a colesterolului trebuie clar revizuită, aceasta este natura ipotezelor. O ipoteză nu este altceva decât un model de lucru. Pe măsură ce aflați mai multe, schimbați modelul. Prin acest raționament, este timpul ca ipoteza colesterolului să fie revizuită, nu abandonată.

Revizuit la Ce?

Se pare sigur că colesterolul este important în formarea plăcilor aterosclerotice. De asemenea, pare clar că, deși creșterea colesterolului LDL în sânge se corelează puternic cu riscul de ateroscleroză, există mai multe lucruri în poveste decât doar nivelurile sanguine.

De ce unii oameni cu niveluri ridicate de colesterol LDL nu dezvoltă niciodată ateroscleroză semnificativă? De ce unele persoane cu niveluri de colesterol LDL „normale” au plăci aterosclerotice umplute cu colesterol pe scară largă? De ce scăderea nivelului de colesterol LDL cu un medicament îmbunătățește rezultatele, în timp ce scăderea nivelului de colesterol LDL cu un alt medicament nu?

Acum este destul de evident faptul că nu sunt importante doar nivelurile de colesterol din sânge - ci și tipul și comportamentul particulelor de lipoproteine ​​care transportă colesterolul. În special, este cum și când diverse particule de lipoproteine ​​interacționează cu endoteliul vaselor de sânge pentru a promova (sau întârzia) formarea plăcii. De exemplu, știm acum că particulele de colesterol LDL vin în „arome” diferite. Unele sunt particule mici, dense, iar altele sunt particule mari, „pufoase”, primele fiind mult mai susceptibile de a produce ateroscleroză decât cele din urmă. Mai mult, particulele LDL care se oxidează sunt relativ toxice pentru sănătatea cardiovasculară și sunt mult mai susceptibile de a agrava ateroscleroza. Machiajul și „comportamentul” particulelor LDL par să fie influențate de nivelurile noastre de activitate, de tipul dietei pe care o consumăm, de nivelul hormonilor, de medicamentele pe care ni le prescriu și probabil de alți factori care nu au fost încă definiți.

Oamenii de știință învață rapid mai multe despre diferitele particule de lipoproteine ​​și despre ceea ce le face să se comporte în diferite moduri și în circumstanțe diferite.

La un moment dat, vom avea probabil o ipoteză nouă, revizuită a colesterolului, care ia în considerare noile noastre învățări despre comportamentele LDL, HDL și ale altor lipoproteine ​​- comportamente care determină când și cât de mult colesterolul pe care îl transportă este încorporat în plăci. . Și o astfel de ipoteză revizuită (să fie utilă) va propune noi modalități de schimbare a comportamentelor acestor lipoproteine ​​pentru a reduce bolile cardiovasculare.

Ce zici de inhibitorii PCSK9?

Unii experți au susținut că rezultatele clinice raportate acum cu inhibitorii PCSK9 au salvat ipoteza colesterolului și, în special, că nu este necesară nicio revizuire a ipotezei colesterolului în lumina acestor rezultate.

Aceste studii au arătat într-adevăr că, atunci când se adaugă un inhibitor PCSK9 la terapia cu statine maxime, nivelurile ultra-scăzute de colesterol LDL au fost de obicei atinse și, cu aceste niveluri scăzute de colesterol, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor clinice.

Dar acest rezultat nu înseamnă că ipoteza clasică a colesterolului este astfel restabilită. La urma urmei, persoanele studiate în aceste studii primeau încă doze mari cu statine și, prin urmare, primeau toate beneficiile „suplimentare” de stabilizare a plăcii pe care le oferă medicamentele cu statine. Deci, răspunsul lor clinic nu s-a datorat scăderii colesterolului „pur”. Mai mult, rezultatele favorabile obținute cu medicamentele PCSK9 + statine nu neagă faptul că scăderea colesterolului cu alte medicamente și alte metode nu a reușit în general să arate un beneficiu.

În ciuda rezultatelor observate acum cu inhibitorii PCSK9, ipoteza colesterolului nu explică suficient ceea ce a fost observat în studiile clinice.

Linia de fund

Ceea ce pare clar este că ipoteza clasică a colesterolului - cu cât nivelul colesterolului este mai scăzut, cu atât riscul este mai mic - este prea simplist pentru a explica fie gama de rezultate pe care am văzut-o cu studiile de scădere a colesterolului, fie metodele optime pentru reducerea nivelului de colesterol risc cardiovascular.

Între timp, experții sunt lăsați într-un loc incomod în care ipoteza pe care ne-au lovit-o de zeci de ani este în mod evident învechită - dar nu sunt încă pregătiți cu un înlocuitor.

Având în vedere acest lucru, este important să vă amintiți că modificările stilului de viață și medicamentele prescrise pentru tratarea bolilor coronariene, inclusiv a medicamentelor hipolipemiante, au beneficii dovedite. Nu opriți niciodată un curs de tratament fără să discutați mai întâi cu medicul dumneavoastră.